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这篇综述聚焦无吸烟史人群使用电子烟和呼吸系统结局的关联。通过对 12 项前瞻性研究分析，发现二者大多无显著关联，仅个别研究显示有微弱联系。电子烟或有轻微呼吸风险，但较传统香烟低，未来需更多研究。（EC：电子烟；PWNS：无吸烟史人群）
### 电子烟使用与呼吸系统结局关联研究背景
在全球范围内，可燃香烟吸烟仍是可预防的过早死亡的主要原因。电子烟（EC）作为一种非可燃尼古丁产品，相比香烟危害显著降低，在戒烟辅助和作为低风险替代产品方面具有潜力，若能取代香烟，有望大幅降低吸烟导致的死亡率。然而，EC 的长期和累积使用可能存在潜在危害，尤其是对呼吸系统健康的影响。目前关于 EC 使用是否会对呼吸系统健康造成可测量风险的证据存在局限性，多数研究受观察性研究的选择偏倚和混杂因素影响，且大部分 EC 使用者有吸烟史，使得 EC 使用与健康结局之间的关联可能被吸烟史所混淆。因此，关注无吸烟史人群（PWNS）使用 EC 与呼吸系统结局的关系，对于明确 EC 的健康风险具有重要意义。
研究方法
研究人员进行了文献回顾，旨在识别考察 PWNS 使用 EC 与呼吸症状关系且采用前瞻性研究设计的同行评审研究。在 2024 年 4 月，他们检索了 PubMed 和 Scopus 数据库，使用的检索词包括（“never - smokers” OR “never smokers” OR “never smok*” OR “n?ive” OR “healthy”）AND（“e - cig*” OR “e - cigarette” OR ENDS OR “electronic cigarette*”）AND（“respir*” OR “lung”）AND（“cohort” or “observational” or “follow - up” OR “randomized controlled trial” OR “RCT”）。同时，还对纳入文章的参考文献列表以及呼吸疾病研究或烟草研究相关的同行评审期刊进行了手动检索。
研究纳入了所有类型的前瞻性研究，如临床观察研究、随机临床试验（RCT）和人口调查，排除了横断面研究、实验室研究、综述、研究方案、病例报告、会议摘要以及非英文撰写的文章。由于符合条件的研究数量较少，研究人员保留了对 “从不吸烟” 定义不同的研究，包括 “真正从不吸烟（即一生中从未吸过一口烟）” 或 “未形成吸烟习惯（<100 支 / 一生）” 的研究。部分分析当前或以前吸烟者但能近似估计 PWNS 中使用 EC 效果的研究也被保留。
在筛选过程中，首先由两名评审人员（GRMLR 和 GC）独立筛选所有搜索结果的标题和摘要，符合或可能符合条件的文章由三名评审人员（AS、GRMLR 和 GC）进行全文评审以确定最终入选资格。若有分歧，则通过讨论解决，必要时引入第四名评审人员（AS、GRMLR、GC 和 RP）。对于一些缺少部分标准但所有评审人员认为有参考价值的文章，会根据具体情况保留讨论。
批判性评价通过详细阅读全文进行，重点考虑以下因素：一是可能违反正确时间顺序的情况，如呼吸症状或疾病是否在基线时就已存在，从而与 EC 使用同时发生或先于 EC 使用；二是模型中是否纳入了所有相关的混杂因素，例如其他非香烟可燃烟草的使用；三是可能存在的样本量限制；四是是否进行了敏感性 / 补充分析，以及不同分析结果的稳健性；五是模型结果的合理性，例如可用结果是否符合剂量 - 反应效应，当前 EC 使用的结果是否比以前 EC 使用的结果更显著；六是模型中对 PWNS 的处理方式，即是否进行了亚组分析或对吸烟状态进行了调整。
研究结果
经过纳入和排除标准筛选，最终纳入了 12 项研究。这些研究分析的呼吸结局各不相同，涵盖自我报告的哮喘（包括发病率 / 发病情况、发病年龄、患病率和过去一年哮喘发作情况）、喘息症状（过去一年喘息情况和喘息症状发作情况）、自我报告的呼吸症状指数（部分使用表示功能重要症状的临界值）、任何自我报告的呼吸疾病诊断（如 COPD、慢性支气管炎、肺气肿或哮喘）、肺功能（通过呼出生物标志物、肺功能测试和高分辨率计算机断层扫描评估）以及对青少年 EC 使用的综述和评论等。研究对象涵盖一般成年人群、年轻成年人（18 - 24 岁）和青少年，其中多数研究的数据来源于美国烟草与健康人口评估（PATH）调查。
在这 12 项研究中，7 项研究报告在 PWNS 中，基线 EC 使用与后续呼吸结局之间无显著关联；5 项研究报告至少存在一种显著关联，但其中 4 项研究的结果在不同模型中并不稳健。例如，Karey 等人的研究分析了成年人 PATH 调查数据，发现基线 EC 使用与功能性重要呼吸症状的发展无显著关联；Reddy 等人同样分析 PATH 数据，也未发现当前 EC 使用与过去一年自我报告的呼吸症状发生之间存在显著关联。而 Perez 等人的研究则报告在从未吸烟且无哮喘或 COPD 的成年人中，基线使用 EC 与哮喘发病年龄提前显著相关，但该关联可能受其他可燃烟草使用的混杂影响。
研究讨论
- 无显著关联研究的总结与评价
成年人研究：Karey 等人和 Reddy 等人的研究都分析了 PATH 调查数据，且均排除了基线时有呼吸疾病诊断或症状的参与者，这确保了研究的时间顺序正确，有助于判断 EC 使用与呼吸症状发展之间的因果关系。Karey 等人还按吸烟状态分层分析，能够单独考察从不吸烟者中与 EC 使用相关的呼吸症状。但这两项研究也存在局限性，由于是观察性数据，可能存在未调整的混杂因素影响结果，且从不吸烟的 EC 使用者样本量较少，可能限制了检测与呼吸症状显著关联的能力。
Sargent 等人分析了未诊断 COPD 的成年 PATH 参与者，虽未发现基线 EC 使用与随访时呼吸症状患病率的显著差异，但发现 EC 使用与呼吸症状的变化（恶化和改善）存在关联。该研究的优点是仅纳入基线无呼吸疾病诊断的参与者，但未专门对从不吸烟的成年人进行分析，而是通过调整吸烟状态进行统计控制，可能会引入偏倚。
Kenkel 等人对先前的研究进行了复制和扩展，发现从不吸烟的成年人使用 EC 在 3 年内未出现呼吸疾病，且在曾经和当前吸烟者中，EC 使用与呼吸结局之间无额外的独立关联。然而，该研究同样受观察性数据性质和从不吸烟的 EC 使用者样本量小（N = 12）的限制。
Stevens 等人研究了青少年 PATH 调查数据，聚焦基线无哮喘的青少年，发现基线单独使用 EC 的青少年报告功能性重要呼吸症状的几率并未显著增加。
Polosa 等人对无吸烟史的每日 EC 使用者进行了 3.5 年的前瞻性观察研究，未发现肺功能、呼吸症状、呼出气一氧化氮（eNO）或高分辨率计算机断层扫描（HRCT）扫描有显著变化。但该研究样本量小，可能存在选择偏倚，且随访时间为中期。
Sanchez - Romero 等人分析了 PATH 调查中从不吸烟的成年人，发现基线使用 EC 在 5 年内未增加喘息风险，而吸烟或双重使用的成年人喘息风险显著增加，表明喘息风险可能主要归因于吸烟史而非 EC 使用。
- 有显著关联研究的总结与评价
Perez 等人的研究报告，在从不吸烟且无哮喘或 COPD 的成年人中，基线使用 EC 与哮喘发病年龄提前显著相关，但补充分析显示，当进一步排除使用其他烟草产品的参与者后，该关联不再显著，说明该关联可能是由其他可燃烟草使用的混杂导致的假阳性结果。
To 等人的研究表明，EC 使用与哮喘患病率和过去一年哮喘发作无显著关联，但在分析哮喘患者过去一年哮喘发作时，发现 EC 使用与性别存在显著交互作用。然而，该关联似乎完全由性别差异解释，且研究通过调整吸烟状态而非专门针对 PWNS 进行分析，可能存在偏倚。
Sargent 等人虽未发现 EC 使用与功能性重要呼吸症状患病率的显著关联，但在部分分析中发现 EC 使用与症状恶化和改善均有关联，且结果取决于 “功能性重要” 的临界值设定。这种矛盾结果可能反映了 EC 使用对不同人群的不同影响，但分析中纳入了曾经和当前吸烟者，可能影响结果的准确性。
Xie 等人分析了年轻成年人（18 - 24 岁），发现 EC 使用与所有吸烟史组的呼吸症状发生均显著相关，在从不吸烟的年轻人中该关联仍显著，且该研究是 12 项研究中唯一报告关联在不同模型中稳健的研究。但研究在调整其他烟草产品使用时，未区分曾经和当前使用情况，可能存在混杂因素影响结论。
研究局限性
现有证据存在诸多局限性。由于 PWNS 中 EC 使用的患病率较低，导致相关研究较少，证据稀疏，且对特定呼吸疾病的研究有限。研究中对 “从不吸烟” 的定义不同，“未形成吸烟习惯” 的定义可能包含有一定烟草使用和尝试经历的人群，从而混淆 EC 使用与呼吸结局之间的关联。此外，这些研究均为观察性研究，无法确定因果关系，可能存在未被考虑的混杂因素。多数研究以美国为中心，使用相同的 PATH 数据集，缺乏普遍性。而且没有研究详细考察 EC 使用的频率、持续时间或设备特征等因素。
研究总结与意义
综合这 12 项研究，目前最多只能表明缺乏 EC 使用与呼吸风险之间存在统计学显著关联的证据，最坏的情况是发现与轻微呼吸症状（咳嗽或喘息）存在关联。在报告至少一种显著关联的 5 项研究中，4 项的关联较弱且在不同模型中不稳定，只有 1 项研究的关联较为稳健。部分研究中显示的正相关可能是由于未考虑的混杂因素导致的假阳性结果，而其他研究则表明关联可能取决于对结局的定义方式。总体而言，这些发现表明 EC 可能存在一些轻微的呼吸风险，但临床意义尚不明确。与可燃香烟相比，EC 的呼吸风险可能低得多。
这些研究结果虽然基于有限的证据且存在不确定性，但对不同人群具有一定的参考意义。对于当前吸烟者而言，他们面临着香烟带来的严重呼吸风险，采用 EC 可能带来的潜在危害（如双重或协同暴露）可能小于其带来的益处（如完全停止使用 EC 或大幅减少香烟消费）。对于已经戒烟并仅使用 EC 的前吸烟者，从高风险的香烟转向可能仅带来轻微风险的 EC，可能会获得净收益。而对于 PWNS 使用 EC 的情况，其净风险取决于他们原本的选择，如果原本不接触尼古丁，使用 EC 则可能带来净危害；但如果原本可能吸烟而被 EC 替代，则可能获得类似前吸烟者的益处。随着关于 EC 可能健康风险的新证据不断涌现，需要持续重新评估这些相互竞争的途径以及潜在的成本与收益。
未来研究建议
当前针对 PWNS 使用 EC 与呼吸健康风险的研究相对较少，这一人群对于研究该问题具有重要意义，因为聚焦这一人群可以避免吸烟史的混杂影响。鉴于现有研究样本中 PWNS 使用 EC 的比例较低，部分研究可能缺乏足够的统计效力，尤其是在充分调整混杂因素时，可能会遗漏真正的显著关联。因此，未来研究应采用前瞻性研究方法，扩大 PWNS 使用 EC 的样本量，而不是依赖一般样本中这一群体的小比例样本。在研究过程中，要更全面地调整可能影响关联的混杂因素和既往疾病。同时，关注呼吸疾病患者症状或疾病严重程度随时间的变化轨迹的研究，也将有助于加强该领域的研究。此外，鉴于部分研究结果受模型设定影响，未来研究应进行多种敏感性分析，以评估结果的稳健性。
作为下一步工作，相关团队将开展正式的系统综述，借鉴本次叙述性综述和批判性评价的成果。同时，研究人员近期发布了 VERITAS 研究（Vaping Effects: Real - World International Surveillance Study）的结果，该研究对无吸烟史的成年人进行了专门样本分析。初步结果显示，绝大多数使用 EC 和未使用 EC 的队列 “很少” 或 “从未” 经历呼吸症状，使用 EC 的人群呼吸症状频率虽有统计学显著差异，但无临床显著差异。后续研究将继续延长随访时间，进一步探究 EC 使用对呼吸健康的影响。
