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家族性高胆固醇血症（FH）是一种遗传性脂质疾病，与心血管疾病（CVD）风险密切相关。马来西亚研究人员通过全外显子测序对马来 FH 患者进行 LDLRAP1/PCSK9/APOB 基因突变筛查。发现多个可能影响蛋白结构和功能的变异，对 FH 诊断和干预意义重大。
在全球范围内，心血管疾病已成为人类健康的 “头号杀手”。2019 年，心血管疾病导致全球 1790 万人死亡，预计到 2030 年，这一数字将攀升至 2360 万。在马来西亚，冠心病也是导致死亡的重要原因之一。高胆固醇血症在马来西亚成年人中十分常见，患病率高达 47.7%，但有 38.6% 的病例未被诊断出来。家族性高胆固醇血症（FH）作为一种遗传性脂质疾病，具有常染色体显性遗传特征，会使患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，大大增加了心血管疾病的发病风险。然而，目前 FH 的诊断和治疗面临诸多挑战，许多患者未能得到及时有效的干预。为了深入了解 FH 的发病机制，提高早期诊断和治疗水平，来自马来西亚国立大学（Universiti Kebangsaan Malaysia）的研究人员开展了一项针对马来家族性高胆固醇血症患者的研究。
研究人员对一名 41 岁疑似患有 FH 的女性及其家人进行了研究。研究结果发表在《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》上。该研究对于揭示 FH 的遗传机制、实现早期诊断和干预具有重要意义，有望为 FH 患者的治疗和管理提供新的思路和方法。
在研究方法上，研究人员首先获得了伦理批准，采集了患者及其家人的外周血样本用于 DNA 分析。通过盐提取法分离 DNA，并进行质量控制。接着，利用全外显子测序（WES）技术，对样本进行文库制备和测序。测序后，运用 MegaBOLT 生物信息分析加速器系统进行二级分析，用 wANNOVAR 进行注释，再通过 Phenolyzer 工具筛选与 FH 相关的变异。之后，使用 Sanger 测序对 WES 发现的变异进行验证。同时，利用多种生物信息学工具和数据库，对变异进行致病性预测和蛋白结构建模分析。
在研究结果方面：
- 临床特征：先证者为 41 岁马来女性，有家族心血管疾病史，其总胆固醇（TC）为 8.74mmol/L，LDL-C 为 5.59mmol/L。父亲 70 岁，有角膜弓；母亲 66 岁，患有高胆固醇血症（TC：8.14mmol/L，LDL-C：5.41mmol/L） 。
- 变异鉴定：通过 WES 在一级基因中鉴定出 7 个单基因错义变异，其中 PCSK9:c.G1420A、PCSK9:c.G2009A 和 APOB:c.A6937G 从父母双方遗传，LDLRAP1:c.T604C 和 APOB:c.G13013A 来自母亲，APOB:c.C8216T 和 APOB:c.C1853T 来自父亲。母亲还存在一个新发良性变异 APOB:c.C293T 。
- 验证结果：利用 Sanger 测序对变异进行验证，确认了所有变异的存在，且两名兄弟姐妹也被诊断为明确的 FH。
- 蛋白结构影响：通过蛋白结构建模和分析，发现部分变异虽被认为是良性，但会影响蛋白稳定性和相互作用。如 LDLRAP1的 p.S202P 变异使蛋白表面结构不稳定；PCSK9的 p.V474I 影响核心稳定性；APOB 的多个变异也对其核心和表面稳定性产生影响 。
在结论和讨论部分，研究人员发现，先证者、母亲和兄弟姐妹被诊断为明确的 FH，而父亲虽携带变异但未患病，可能与健康的生活方式等多种因素有关。研究中发现的变异虽多为良性，但可能影响蛋白结构和功能，进而影响 FH 的发生发展，不过其具体作用还需进一步研究。该研究强调了基因检测和级联筛查在 FH 早期检测和管理中的重要性，对于预防心血管疾病具有重要意义。同时，研究中发现的一些变异在马来西亚尚未有记录，为当地的 FH 研究提供了新的信息。总之，这项研究为深入理解 FH 的遗传机制提供了重要依据，为后续的临床诊断和治疗提供了有价值的参考 。
