GBA1基因变体新发现：突破神经疾病范畴的广泛健康关联

为探究 GBA1基因变体影响，研究人员开展 PheWAS 研究，发现 41 种相关表型，意义重大。

　　在生命科学和健康医学的探索之路上，基因与疾病的关系一直是科学家们关注的焦点。其中，GBA₁基因就像一把神秘的 “钥匙”，它与多种疾病之间的联系错综复杂。GBA₁基因位于 1 号染色体（1q21），编码溶酶体酶 β - 葡萄糖脑苷脂酶（GCase），该酶能水解葡萄糖基神经酰胺（GlcCer）和葡萄糖基鞘氨醇（GlcSph） 。当 GBA₁基因出现致病性双等位基因变体时，会使 GCase 的结构发生改变，降低其活性和稳定性，导致细胞内 GlcCer 积累，引发戈谢病（GD），这是一种溶酶体贮积症 。而且，许多 GBA₁变体还与帕金森病（PD）等神经系统疾病密切相关，如 p.N409S 和 p.L483P 就是全球最常见的与 PD 相关的变体 。

不过，随着研究的深入，科学家们发现基因的作用往往具有多效性，一个基因可能影响多种不同类型的性状 。以往对 GBA₁基因的研究大多集中在单一的神经系统疾病或相似的神经表型上，虽然也有研究发现 GBA₁相关的性状超出了神经系统疾病范畴，涉及血尿素氮（BUN）、尿酸、血红蛋白（Hb）和血细胞比容（HCT）等 ，但对其非神经系统影响的研究仍然十分有限。我们对 GBA₁相关表型的广泛谱了解存在大量空白，这就如同在黑暗中摸索，急需一盏明灯照亮前行的道路。为了填补这些空白，推动基因组医学的发展，找到新的诊断和治疗方法，来自中南大学湘雅医院老年病国家临床研究中心等多个机构的研究人员展开了深入探究。他们的研究成果发表在《npj Parkinson's Disease》上，为我们打开了认识 GBA₁基因变体的新窗口。

在这项研究中，研究人员采用了全基因组关联研究（PheWAS）这一强大的工具。研究数据来自英国生物银行（UKB），研究人员对 324,542 名参与者的全外显子测序（WES）数据和 5464 种表型记录进行分析。他们先对数据进行严格的质量控制，筛选出符合条件的 GBA₁变体，包括常见变体和罕见变体，并将其分类。同时，对表型数据也进行了细致处理，分为二元性状和连续性状，涉及多个身体系统和疾病类别。

研究结果令人瞩目。在变体水平的分析中，研究人员发现了许多与 GBA₁常见变体相关的连续性状。如非编码变体 rs9628662 与 15 种基于脑 MRI 的表型显著相关，尤其在多个脑区的灰白质对比度（GWC）测量中表现突出，该变体与 13 个脑区的 GWC 降低有关。另一个非编码变体 rs3115534 则与 8 种不同的生物标志物相关，涵盖血液、泌尿、内分泌代谢和胃肠道等多个类别。而且，不同变体对同一生物标志物的影响方向可能相反，如 rs3115534 和 p.T408M 对血细胞比容百分比、血红蛋白浓度和红细胞计数的影响就截然不同，这充分体现了基因变体作用的复杂性。

在二元性状方面，研究人员也有新发现。rs9628662 与 4 种不同的眼科表型相关，包括近视和远视；rs3115534 则与消化系统其他部位的良性肿瘤风险增加有关。对于与 GBA₁变体先前相关的疾病，如 PD 等，虽然部分关联未达到全研究范围的显著性，但 p.E365K 和 p.T408M 与 PD 存在潜在关联，这也在一定程度上验证了研究方法的可靠性。

针对罕见变体，研究人员进行了基因负担分析。结果显示，携带符合条件罕见变体的个体在所有关联中表型患病率较低。但综合分析发现，GBA₁罕见变体的累积负担与三种神经表型显著相关，包括脑变性痴呆、PD 以及 “兄弟姐妹患有 PD”。其中，功能丧失（LoF） + 错义变体与这三种表型都有很强的关联，而 LoF 变体仅与 “兄弟姐妹患有 PD” 相关，且 LoF 变体对同一表型的影响往往比 LoF + 错义变体更严重。错义变体与部分表型达到了亚阈值的提示性关联，而同义变体对疾病风险则没有明显影响。

综合来看，这项研究意义非凡。研究人员通过大规模的 PheWAS 分析，全面评估了 GBA₁基因对复杂健康相关连续性状和人类疾病的贡献。他们共鉴定出 41 种与 GBA₁变体相关的表型，其中 39 种此前未被报道，极大地扩展了 GBA₁基因变体的表型谱。新发现的与 MRI 衍生的神经表型和非神经系统生物标志物的关联，为早期检测和诊断神经退行性疾病提供了潜在指标，也为干预 GBA₁相关疾病的进展提供了新的方向。研究还强调了非编码变体在影响表型方面的重要作用，其对钙水平等的影响揭示了新的潜在调控机制。不过，研究也存在一定的局限性，如研究对象主要是欧洲血统人群，对其他人群的适用性有待进一步研究；单一诊断可能无法完全反映诊断的变异性等。但这并不影响该研究的价值，它为后续研究奠定了坚实基础，未来更多样化人群的大样本研究将进一步完善我们对 GBA₁相关表型的认识，推动精准医学在疾病预防和管理方面的发展。