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为评估静脉注射磷霉素（FOS）在真实世界中的疗效、安全性等，研究发现其用于严重感染治疗有效且安全，意义重大。
研究背景
在全球范围内，抗菌药物耐药（AMR）问题日益严峻，严重威胁着公众健康。据 2019 年的一项研究分析，全球约有 195 万人的死亡直接归因于耐药菌感染，还有约 500 万人的死亡与 AMR 相关。面对这一困境，新的抗菌药物不断涌现，同时一些老药也被重新开发利用。
静脉注射磷霉素（FOS）早在四十多年前就已问世，近年来，它作为治疗由革兰氏阳性（GP）和革兰氏阴性（GN）病原体引起的难治性（DTR）感染的联合用药，受到了广泛关注。FOS 具有独特的作用机制，它能像 β- 内酰胺类抗生素一样干扰细菌细胞壁的合成，但作用方式又有所不同。FOS 作为磷酸烯醇丙酮酸（PEP）类似物，不可逆地抑制 MurA（UDP-N - 乙酰葡糖胺烯醇丙酮酸基转移酶），这是一种催化肽聚糖生物合成起始步骤的酶。由于其独特的作用模式，与其他抗生素产生交叉耐药的可能性较小。而且，FOS 能很好地渗透到人体组织和体液中，甚至能到达脑脊液、脓肿或骨骼等难以到达的部位。基于这些优势，FOS 被广泛应用于多种感染性疾病的治疗，并被纳入多个欧洲临床指南和专家意见中。
尽管 FOS 的有效性和安全性数据逐渐增多，但来自临床常规的前瞻性真实世界数据仍然有限。为了填补这一空白，研究人员开展了一项大规模的前瞻性研究（FORTRESS），旨在评估 FOS 在真实世界中的有效性、安全性、使用模式以及患者特征。
研究机构及研究成果意义
该研究由来自德国、意大利、英国、希腊和奥地利五个欧洲国家的研究人员共同参与。研究成果发表在《Infectious Diseases and Therapy》杂志上。这项研究为临床医生在使用 FOS 治疗严重感染时提供了重要的参考依据，有助于优化抗生素治疗方案，提高患者的治疗效果，对改善严重感染患者的预后具有重要意义。
研究方法
研究人员开展了一项前瞻性、国际、多中心、非对比、非干预性的临床研究。研究对象为来自各个研究站点、根据临床常规计划接受 FOS 治疗的患者。研究的纳入标准包括年龄≥18 岁的男性或女性患者、按照各自（国家）产品特性总结（SmPC）接受 FOS 治疗、患有骨和关节感染（BJI）、复杂尿路感染（cUTI）等多种感染类型，且患者或其法定代表签署了知情同意书。而有过参与该研究、参与其他干预性临床试验等情况的患者则被排除在外。
研究过程中，使用电子病例报告表（eCRF）收集数据，涵盖患者的人口统计学 / 病史、FOS 使用模式、微生物学和临床数据等。研究的主要终点是临床成功，这是一个复合终点，包括临床治愈或临床改善，在 FOS 治疗结束（EOT）时进行分析。临床治愈和临床改善的定义为症状体征消失或部分消失，同时微生物学治愈或无需额外抗生素治疗。次要终点包括临床反应、微生物学治愈等多个时间点的评估。安全性分析则包括钠和钾水平监测、不良事件（AE）、药物不良反应（ADR）等方面的评估。
研究结果
- 患者基本信息：共纳入 716 例患者，平均年龄 62.8 岁，男性占比约三分之二。在开始 FOS 治疗时，51.7% 的患者在重症监护病房（ICU）接受治疗，患者的 APACHE II 评分平均为 18.3，SOFA 评分平均为 6.7，表明患者病情较为严重。多数患者存在心血管（66.5%）和肾脏（35.3%）等共病，还有相当一部分患者（31.6%）存在电解质失衡。
- 感染情况及病原体：FOS 最常用于治疗菌血症 / 败血症（23.6%）、复杂尿路感染（18.0%）和骨和关节感染（17.3%）。其他常见感染包括医院获得性 / 呼吸机相关性肺炎（11.0%）、复杂皮肤和软组织感染（9.1%）等。最常见的病原体是金黄色葡萄球菌（31.4%），其次是克雷伯菌属（17.2%）、大肠杆菌（14.2%）等。感染常由多药耐药（MDR）病原体引起，在克雷伯菌属感染中，碳青霉烯耐药（CR）率高达 48.0%。
- FOS 使用模式：FOS 大多与其他抗生素联合使用（90.2%），仅在少数 cUTI 患者中作为单药治疗（36.4%）。联合使用的抗生素包括 β- 内酰胺 /β- 内酰胺酶抑制剂（25.3%）、碳青霉烯类（21.9%）等多种类型。FOS 的中位每日目标剂量为 15g，但不同国家有所差异。患者接受 FOS 治疗的平均时长为 13.6±10.2 天，治疗时长因感染类型而异。
- 临床和微生物学结果：总体而言，临床成功率为 75.3%，微生物学治愈率为 82.4%。在不同感染类型中，cUTI 患者的临床成功率最高（84.5%），HAP/VAP 患者的临床成功率相对较低（63.3%）。对于由 MDR 或 CR 病原体引起的感染，临床成功率分别为 78.0% 和 81.8%。高剂量 FOS 治疗（＞16g / 天）在部分感染类型中显示出更好的临床效果。
- 安全性：58.2% 的患者经历了至少一种不良事件，33.9% 的患者出现了至少一种非严重药物不良反应，8.2% 的患者出现了严重药物不良反应。最常见的药物不良反应是低钾血症（26.4%）和高钠血症（15.2%），但多数症状较轻，不需要调整 FOS 剂量，仅少数患者因电解质失衡停药。
研究结论与讨论
FORTRESS 研究是目前关于 FOS 最大规模的前瞻性非干预性多中心研究，为 FOS 在临床实践中的应用提供了重要的真实世界数据。研究表明，FOS 在治疗由 GP 和 GN 病原体引起的各种严重感染中，总体临床和微生物学结果良好，即使在深部感染和难治性感染中也能发挥作用，且安全性较高。
然而，该研究也存在一些局限性。例如，研究的非对比性质使得无法直接与其他治疗方案进行比较；同时使用其他抗生素可能会干扰安全性数据的解读；研究未系统记录电解质失衡的管理情况，也存在一定的选择偏倚，并且缺乏感染是医院获得性还是社区获得性的相关数据。
尽管存在这些局限性，FOS 在真实世界中的治疗效果和安全性得到了充分验证。未来的研究可以进一步探讨 FOS 在不同感染类型中的最佳使用剂量和联合治疗方案，以更好地指导临床实践，为严重感染患者提供更有效的治疗选择。
