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本文综述了 GHB 及其衍生物在发作性睡病治疗中的历史、临床应用、安全性及对睡眠的影响。
1. 引言
发作性睡病是一种罕见的慢性嗜睡障碍，特征为白天过度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）、夜间睡眠紊乱（disrupted nighttime sleep，DNS）、睡眠瘫痪和入睡前 / 睡醒前幻觉，可伴或不伴猝倒。其全球患病率在不同地区差异较大，美国每 10 万人中约有 44.3 人患病 。目前发作性睡病无法治愈，患者的日常生活、心理健康、社交关系及工作或学习表现都会受到显著影响。
orexin 神经元位于下丘脑外侧，对觉醒和快速眼动（rapid eye movement，REM）睡眠生理起调节作用，其功能失调是发作性睡病发病的一个重要因素。发作性睡病 1 型（narcolepsy type 1，NT1）由 orexin 神经元严重缺失导致脑脊液中 orexin A 肽水平降低引起，患者会出现猝倒；发作性睡病 2 型（narcolepsy type 2，NT2）虽与 NT1 有相似的 REM 睡眠紊乱特征，但无猝倒现象，其发病机制尚不明确，脑脊液中 orexin A 水平通常正常。
γ- 氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）是一种主要的抑制性神经递质，在促进睡眠系统中发挥作用，有证据表明 GABA 能神经元在从清醒到睡眠的转换过程中可能抑制 orexin 活性。γ- 羟基丁酸（γ-hydroxybutyrate，GHB）是 GABA 的类似物，自 1979 年起就被认为是治疗发作性睡病的有效药物，但其钠盐羟丁酸钠（sodium oxybate，SXB）直到 2002 年才获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗发作性睡病的猝倒症状，2005 年又获批用于治疗成人发作性睡病的 EDS 症状 。由于 GHB 曾被非法使用，包括滥用和用于性侵犯，因此在患者和部分临床医生中存在一定的污名化现象。本文将探讨 GHB 和 SXB 衍生物在发作性睡病治疗中的历史、临床应用、临床安全性及对睡眠的影响。
2. GHB 的发现及在发作性睡病中的早期研究
1874 年 GHB 首次被合成，20 世纪 60 年代发现其能够穿过血脑屏障，随后因其具有催眠特性及作为 GABA 内源性前体诱导镇静的治疗潜力而被研究，早期还曾作为手术麻醉辅助剂使用。GHB 是 GABA 的代谢产物，具有多种药理作用，从欣快感、抑制作用降低到嗜睡、呼吸抑制和恶心等 。它是钠和质子依赖性单羧酸转运体（monocarboxylate transporters，MCTs）的底物，对血脑屏障上的 MCT1 具有特殊亲和力。GHB 在大脑中浓度较低（μM），通过两种不同的受体 ——GABAB和 GHB 受体发挥作用，其行为、药理和毒理学方面的作用主要通过作为弱GABAB激动剂介导，一些生理效应还涉及与 GHB 受体特异性且 pH 依赖的结合 。
1979 年，鉴于 GHB 的催眠特性且不抑制 REM 睡眠，人们首次对其治疗发作性睡病进行评估。最初的研究旨在测试 GHB 能否改善夜间睡眠，进而减轻白天嗜睡症状。研究中给患者多次给药（睡前及夜间 1 - 3 次），参与者报告夜间睡眠质量迅速改善，包括减少躁动、噩梦和幻觉，白天症状如猝倒和保持清醒的能力也逐渐改善。但 GHB 作用持续时间较短，需要一种缓释剂型来维持夜间 7 - 8 小时的治疗效果。后续通过连续 48 小时多导记录进一步研究发现，GHB 显著增加了夜间慢波睡眠（slow-wave sleep，SWS）持续时间和 REM 睡眠效率，同时减少了睡眠潜伏期、睡眠碎片化和白天睡眠时间 。这些研究结果进一步支持了夜间 REM 睡眠碎片化与白天猝倒症状之间的联系。
尽管 SXB 已被 FDA 批准使用超 20 年，但仍存在误解，公众对 FDA 为监督其安全使用所制定的广泛监管保障措施普遍缺乏了解。非法使用 GHB 会导致欣快感、抑制作用降低和性唤起增加，血液中 GHB 浓度约 300 μg/mL 时会使人失去反应，浓度高于 500 μg/mL 可能导致呼吸抑制死亡 。而服用 SXB 后，GHB 的平均血药峰浓度约为 60 - 70 μg/mL。2000 年，GHB 被列为一类管制物质，后因在发作性睡病治疗中的临床益处，含有 GHB 的 FDA 批准药物目前被归类为三类管制物质 。
3. 羟丁酸钠在发作性睡病中的临床应用
2002 年，Orphan Medical 开发出夜间两次给药的 SXB 配方，开启了 GHB 作为 SXB 治疗发作性睡病的临床应用，2005 年 Jazz Pharmaceuticals 收购了 Orphan Medical。21 世纪头十年，夜间两次给药的 SXB 在发作性睡病治疗方面不断发展。多项临床试验证明了 SXB 在控制发作性睡病核心症状，如猝倒和 EDS 方面的疗效 。在一项大型国际双盲安慰剂对照临床试验中，夜间两次给药的 SXB 在 4.5g 和 9g 剂量下，显著提高了清醒维持测试（Maintenance of Wakefulness Test，MWT）得分，表明其对 EDS 有改善作用；在 6g 和 9g 剂量下，Epworth 嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale）得分呈剂量依赖性下降；所有剂量（4.5g、6g 和 9g）均使临床总体印象严重程度量表（Clinical Global Impression of Severity，CGI-S）得分改善 。此外，所有剂量的夜间两次给药 SXB 都使每周猝倒发作频率呈进行性剂量依赖性下降 。基于这些研究结果，FDA 于 2002 年批准夜间两次给药的 SXB（XYREM?）用于治疗发作性睡病相关的猝倒症状，2005 年批准其用于治疗 EDS 。2007 年，SXB 被纳入美国睡眠医学学会（American Academy of Sleep Medicine，AASM）发作性睡病管理临床实践指南 。
2020 年，钙 / 镁 / 钾 / 钠羟丁酸盐（混合盐羟丁酸盐，XYWAV）因在随机撤药试验中显示出积极的疗效和安全性数据，被批准用于治疗发作性睡病，2021 年又获批用于治疗特发性嗜睡症（idiopathic hypersomnia，IH） 。尽管该配方因含有额外阳离子而钠含量较低，但仍需夜间两次给药 。临床实践中超过 20 年的使用经验及对已发表数据的广泛审查表明，没有发现其会增加心血管疾病（包括高血压）风险的迹象 。
2013 年，Flamel Pharmaceuticals（后为 Avadel Pharmaceuticals）开始研发 SXB 的缓释夜间一次给药配方（once-nightly sodium oxybate，ON-SXB），并在近 300 名健康志愿者中完成了 11 项药代动力学研究 。2022 年，3 期 REST-ON 试验的积极疗效和安全性数据发表 。2023 年，ON-SXB（LUMRYZ?）获得 FDA 批准用于治疗成人发作性睡病的猝倒和 EDS 症状，2024 年批准用于 7 岁及以上发作性睡病患者 。在所有测试剂量（6g、7.5g 和 9g）下，ON-SXB 在 MWT 平均睡眠潜伏期、临床总体印象改善量表（Clinical Global Impression of Improvement，CGI-I）评分和每周猝倒发作平均次数等共同主要终点上，与安慰剂相比均有统计学意义和临床意义的改善 。
此外，还有其他公司致力于开发夜间一次给药的缓释羟丁酸盐配方，但目前只有 XW10172 公布了初步数据 。Jazz Pharmaceuticals 和 Concert Pharmaceuticals 对氘修饰的 SXB 类似物 JZP-386 进行了 1 期研究，但除了结果不支持进入后期临床试验外，相关信息较少 。
2007 年，SXB 被纳入 AASM 临床实践指南时，最初被归类为标准推荐，用于治疗发作性睡病相关的猝倒、白天嗜睡和 DNS 。2021 年 AASM 更新指南，将 SXB 列为强烈推荐，因其在 EDS、猝倒和疾病严重程度方面有显著临床改善 。在欧洲，2021 年相关指南将 SXB 推荐为一线治疗药物，是唯一被推荐用于同时管理猝倒、EDS 和 DNS 症状的一线单一疗法 。SXB 还被建议用于治疗中重度睡眠瘫痪和 / 或与睡眠相关的幻觉，但由于这些症状的基础频率相对较低，相关证据有限 。
3.1 羟丁酸钠在发作性睡病中使用的安全性和耐受性
FDA 要求所有羟丁酸盐药物遵循风险评估和缓解策略（Risk Evaluation and Mitigation Strategy，REMS），这是针对具有严重安全问题的药物的安全计划，以确保药物的益处大于风险 。对于羟丁酸盐，主要的安全问题是滥用、误用或转移以及中枢神经系统（central nervous system，CNS）抑制 。因此，羟丁酸盐 REMS 计划要求：（i）开具药物的医疗保健提供者需经过特殊认证；（ii）药物仅由特殊认证的药房分发；（iii）药物仅分发给参加 REMS 并记录了安全使用条件的患者 。同样，欧洲药品管理局要求对夜间两次给药的 SXB 制定风险管理计划（Risk Management Plan，RMP），旨在识别、描述和最小化药物风险，确保安全有效使用 。作为 RMP 的一部分，欧洲药品管理局要求实施受控分发计划，并提供医生和患者教育材料 。法国监测计划还要求采取额外措施，包括提供 24 小时 / 7 天的咨询电话、设立配备专业人员的 24 小时 / 7 天协调中心、建立医生、药剂师和患者登记册、每年及首次和每月开具处方时进行更新，以及提交年度上市后报告等 。药剂师会仔细审查联合用药和潜在的药物相互作用 。值得注意的是，酒精和镇静催眠药禁止与羟丁酸盐联用，若需要同时使用羟丁酸盐和导致 CNS 抑制的药物，可能需要减少其中一种或两种药物的剂量 。
在合理使用的情况下，羟丁酸盐的不良反应通常与耐受性相关，如恶心、呕吐、头痛、遗尿和头晕等，这些症状通常是暂时的，且严重程度为轻度至中度 。对患者进行咨询很重要，让患者了解这些副作用通常会随时间减轻 。严重风险如 CNS 抑制、呼吸抑制、癫痫发作和心动过缓，通常发生在夜间两次给药的 SXB 使用者过早服用第二剂（间隔小于 2.5 小时）的情况下，但药品标签中未对此进行描述 。夜间两次给药 SXB 治疗后出现精神不良反应的概率较低，在欧盟一项涉及 730 人的上市后真实世界证据研究中，仅报告了 1 例此类事件 。根据产品标签，临床医生应告知患者羟丁酸盐可能导致行为或精神不良反应，包括混乱、焦虑和精神病 。
4. 羟丁酸钠在其他疾病中的临床应用
SXB 在其他医学和睡眠相关疾病的治疗方面也有潜在应用。在酒精使用障碍的治疗中，SXB 已被研究作为一种治疗选择，但还需要进一步研究 。睡眠障碍在纤维肌痛的病理生理中起关键作用，非恢复性睡眠与痛觉过敏和身体超敏反应有关 。在一项针对纤维肌痛患者的研究中，夜间两次给药的 SXB（4.5g 或 6g）显著改善了疼痛、疲劳、压痛及整体健康状况 。然而，尽管在大型多中心研究中有潜在治疗价值的证据，但由于效益 / 风险比不足，FDA 拒绝批准 SXB 用于治疗纤维肌痛 。
在治疗慢性丛集性头痛方面，SXB 也显示出一定疗效。在一项针对 4 例慢性丛集性头痛且睡眠紊乱患者的开放标签研究中，SXB 显著改善了睡眠潜伏期、SWS 和觉醒次数 。在另一项针对发作性丛集性头痛患者的研究中，SXB 减少了头痛的频率和强度，改善了睡眠质量 。
对于帕金森病患者，SXB 可改善常见且令人困扰的非运动症状 ——EDS 和夜间睡眠障碍 。2021 年 AASM 指南对 SXB 治疗成人帕金森病继发的嗜睡症给出了有条件推荐 。
在 REM 睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder，RBD）的治疗中，一项双盲试验虽未显示 SXB 优于安慰剂，但在 RBD 活动的主观结果方面，包括每月发作频率、严重发作负担和总体严重程度负担等，有显著改善 。
5. SXB 治疗对睡眠的影响
发作性睡病患者睡眠碎片化，夜间频繁觉醒，整合睡眠期缩短，这是由于睡眠不稳定，表现为睡眠阶段转换到清醒和较浅睡眠阶段的次数增加，同时慢波睡眠和 REM 睡眠受限 。虽然发作性睡病患者睡眠期的总睡眠时间（total sleep time，TST）可能减少，但 24 小时内的 TST 仍正常 。健康成年人通过多导睡眠图（polysomnography，PSG）测量的 TST 估计在 6.5 - 7 小时之间 。发作性睡病患者的夜间睡眠潜伏期比非发作性睡病患者短，且 NT1 患者与无 NT1、NT2 或 IH 的日间嗜睡患者相比，N1 期持续时间更长，觉醒性更高，N2 期和 REM 期持续时间更短 。因此，发作性睡病患者难以在夜间保持持续睡眠，白天也难以保持清醒 。
已有数据表明，夜间两次给药的 SXB 和 ON-SXB 均能改善多种睡眠参数 。夜间两次给药的 SXB 在 9g 剂量下，夜间后半段的慢波睡眠增加，这与典型的睡眠结构不同，通常慢波睡眠在夜间睡眠早期受稳态调节出现 。虽然目前没有 ON-SXB 的时间 PSG 评估数据，但理论上其早期血药峰浓度可能对应夜间前半段更多的慢波睡眠，更接近 “正常” 睡眠模式 。
PSG 评估在临床试验中很重要，但药物在现实世界中的有效性取决于患者夜间睡眠后的感受 。随着人们越来越认识到睡眠健康和规律的重要性，一些睡眠障碍患者可能会错误地认为需要自行评估以确认是否达到推荐的 7 - 9 小时夜间睡眠时间 。然而，不同患者对最佳睡眠时间的需求不同，睡眠质量和睡眠恢复感等相关参数也很重要 。临床医生应教育发作性睡病患者评估自己对睡眠的感受以及第二天的功能状态，以帮助评估治疗效果 。在夜间两次给药 SXB 和 ON-SXB 的临床试验中，治疗前 TST 约为 6 - 7 小时，试验期间保持不变 。无论是否同时使用促醒药物，ON-SXB 在客观和主观睡眠结构测量方面均有显著改善 。
虽然目前没有混合盐羟丁酸盐对睡眠结构影响的公开数据，但理论上其效果应与其他羟丁酸盐类似 。不过，混合盐羟丁酸盐与夜间两次给药的 SXB 生物不等效，可能是因为其钠含量较低，而钠是钠依赖性 MCT 转运所必需的 。
6. SXB 药代动力学特征
ON-SXB 的开发旨在改善药代动力学参数，提高在发作性睡病治疗中的潜在疗效 。一项生物利用度研究比较了夜间两次给药的 SXB 和 ON-SXB 的药代动力学 。单剂量 6g 的 ON-SXB 的最大血清浓度（Cmax）为 65.8mg/mL，与夜间两次给药 SXB（第一次 3g 给药 4 小时后再给予 3g）第二次给药的Cmax（77.1mg/mL）生物等效 。夜间两次给药 SXB 第一次给药后达峰时间（Tmax）的中位数为 0.5 小时，第二次给药后为 1 小时，ON-SXB 给药后为 1.5 小时 。值得注意的是，ON-SXB 给药 0.5 小时后的 GHB 平均血浆浓度与夜间两次给药 SXB 第一次给药后的Cmax相当 。
通过浓度 - 时间曲线下面积（area under the concentration-time curve，AUC）确定的 GHB 暴露量，单剂量 ON-SXB 与夜间两次给药的 SXB 也具有生物等效性（几何最小二乘均值AUC0?inf分别为 241.8 和 235.1 μg?h/mL；几何平均比 [90% 置信区间] 为 102.9% [98.0 - 108.0]），且两种治疗之间的个体内变异性较低 。虽然通过Cmax和 AUC 证明了生物等效性，但给药 8 小时后的血浆浓度（C8h），ON-SXB 低于夜间两次给药的 SXB，且低于生物等效性阈值（几何最小二乘均值分别为 2.3 和 3.7 μg/mL；几何平均比 [90% 置信区间] 为 61.7% [45.8 - 83.0]） 。这些结果表明，ON-SXB 可能会减少次日醒来后的嗜睡或昏沉感 。ON-SXB 的药代动力学可能符合理想的药物暴露模式，傍晚早期达到血药峰浓度，促进睡眠开始，维持整夜睡眠，到早晨时从循环中消除 。ON-SXB 的半衰期约为 2.25 小时，与夜间两次给药的 SXB 相比，具有药代动力学优势，后者需要患者在夜间中断睡眠服用第二剂 。ON-SXB 的药代动力学特征与用于睡眠的镇静催眠药相似，即初始浓度较高，随后随时间逐渐下降，与清醒时间相对应，因此理论上可能为发作性睡病患者产生更 “正常” 的睡眠模式 。
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