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该综述通过系统评价和网络荟萃分析，发现异体材料（如 BCP、nHA）联合生物制剂可提升牙周治疗效果。
### 牙周骨内缺损治疗现状与研究背景
牙周骨内缺损若未得到及时治疗，会显著推动牙周疾病的发展，致使牙齿周围支持组织丧失，增加牙齿脱落的风险。缺损的结构，像深度、宽度以及剩余骨壁的数量，对再生治疗的效果有着重大影响。一般来说，较深、角度较窄且剩余骨壁较多的缺损，在接受再生治疗后，临床附着水平（Clinical Attachment Level，CAL）和放射线性骨（Radiographic Linear Bone，RLB）的增益更为可观。
为了改善牙周缺损的愈合情况，异体材料和生物制剂被广泛应用。异体材料包括羟基磷灰石（Hydroxyapatite，HA）、β - 磷酸三钙（β -tricalcium phosphate，β -TCP）、双相磷酸钙（Biphasic Calcium Phosphate，BCP）和生物活性玻璃（bioglass）等，它们具有稳定性、生物相容性、来源广泛等优点，能够促进骨再生。不过，HA 存在骨传导性降低和降解性差的问题，可能会阻碍其再生潜力的发挥，延迟结合上皮的形成。为此，纳米晶羟基磷灰石（Nanocrystalline Hydroxyapatite，nHA）应运而生，它模仿人体组织的自然纳米结构，有助于成骨细胞定植、血管生长和离子稳态，在治疗牙周骨内缺损方面展现出了良好的效果。β -TCP 能作为骨传导支架，支持骨形成和牙周再生，且生物相容性良好，会逐渐被自然骨替代。BCP 结合了 HA 和 β -TCP 的优势，可增强生物吸收性，加速新骨形成。生物活性玻璃能直接与骨和软组织结合，促进骨生长。
生物制剂，如釉基质衍生物（Enamel Matrix Derivatives，EMD）、富血小板纤维蛋白（Platelet - Rich Fibrin，PRF）和富血小板血浆（Platelet - Rich Plasma，PRP）等，可单独或与异体材料联合使用，以提升再生和修复效果。然而，生物制剂种类繁多，每种都有独特的性质，在临床实践中，确定它们与不同骨移植材料在各种缺损结构中的最佳使用方式颇具挑战。因此，了解缺损结构与异体材料（无论是否联合生物制剂）之间的相互作用，对于优化牙周手术治疗效果至关重要。
研究设计与方法
本研究采用系统评价和网络荟萃分析的方法，遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta - Analyses，PRISMA）中关于网络荟萃分析的扩展指南进行。研究方案已在 PROSPERO 注册，注册号为 CRD42023381140。
研究人员通过检索 PubMed、Scopus 和 Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）数据库，收集了从数据库建立至 2024 年 9 月的随机对照试验（Randomized Controlled Trials，RCTs）。检索词和策略详情见补充表 S1 - S3。由两名独立评审员（KR 和 SP）根据以下标准筛选 RCTs：一是涉及需要手术治疗的牙周炎骨内缺损（Intrabony Defects，IBD）患者的平行和分口设计的 RCTs；二是评估异体材料、生物制剂及其可能组合疗效的研究；三是报告了基线和随访期临床和影像学结果（包括 CAL 增益、探诊深度（Probing Depth，PD）减少和 RLB 增益）的研究。同时，排除了聚焦于侵袭性牙周炎、根分叉病变、牙种植体、上颌窦提升和牙槽嵴保存治疗的 RCTs，以及联合引导组织再生治疗的 RCTs。
数据提取工作由两名评审员（KR 和 SP）独立完成，使用专门的数据提取表记录 RCT 的一般信息、患者特征、缺损细节、使用的异体材料类型、手术类型以及感兴趣的结果（CAL、PD 和 RLB 在基线和不同随访间隔的均值、标准差、均值差和标准差差）。在分析基线 CAL 均值时，仅纳入从釉牙骨质界（Cementoenamel Junction，CEJ）到缺损底部测量 CAL 的 RCTs，以确保数据的一致性和可比性，排除使用丙烯酸支架进行相对附着水平测量的研究。使用 Cochrane 风险偏倚 2（RoB 2.0）工具评估 RCTs 的风险偏倚，将总体风险偏倚最终分为低、存在一些问题或高三个等级。
在数据合成与统计分析方面，对于本研究中所有感兴趣的连续数据结果，直接比较并汇总基线的未标准化均值以及随访与基线之间的均值差和标准差。通过森林图的视觉检查、Cochran’s Q 统计量和I2统计量评估每个结果的异质性。若 Q 检验的 p 值小于 0.1 或I2≥25%，则表明存在异质性。进行元回归分析，探讨异质性的来源，包括风险偏倚评估、缺损类型、手术类型、吸烟状态、是否纳入全身性疾病患者以及基线放射骨水平等协变量。
采用两阶段网络荟萃分析（Network Meta - Analysis，NMA）评估异体材料、生物制剂及其组合的治疗效果。第一阶段分析直接比较结果，估计两两治疗效应；第二阶段将这些估计值与间接证据整合在一个网络框架内，从而实现对多种干预措施的比较，即便这些干预措施之间没有直接的头对头比较。以开放翻瓣清创术（Open Flap Debridement，OFD）为参考，对各种治疗进行编码。生成网络地图，通过回归分析获得连续结果的 β 系数和方差，再用多元回归荟萃分析汇总这些系数和方差。使用设计 - 治疗交互模型评估不一致性，通过线性组合进行两两比较以确定统计学差异。使用等级图和累积排名曲线下面积（Surface Under the Cumulative Ranking Curve，SUCRA）对临床和影像学结果进行排名，通过调整后的漏斗图和 Egger’s 检验评估发表偏倚，使用网络荟萃分析置信度（Confidence in Network Meta - Analysis，CINeMA）网络工具评估 NMA 的置信等级。使用 GraphPad Prism 9.4.1 生成热图，所有统计分析均使用 STATA 17.0 软件进行，p 值小于 0.05 被认为具有统计学意义。
研究结果
通过全面检索数据库，共识别出 2141 条记录，去除 928 条重复记录后，对 1213 条记录进行标题和摘要筛选，排除 1139 条不符合预定义纳入标准的记录，最终对剩余的 74 篇文章进行全文评估。所有纳入的 RCTs 均以英文发表，确定了 12 种干预措施。
在纳入的 74 项 RCTs 中，共评估了 2281 名参与者和 3152 个缺损部位。部分研究报告了不同时间点 CAL 增益、PD 减少和 RLB 增益的数据，但报告 3 个月和 9 个月 RLB 增益的 RCTs 提供的数据不足以进行汇总或形成连接网络。
对纳入的 RCTs 进行质量评估，结果显示 32 项为低风险，9 项存在一些问题，33 项为高风险。部分研究因组间基线差异、随机化过程细节不足、缺失数据超过 10% 的缺损部位或评估者盲法信息缺失等原因被评为高风险。
在直接荟萃分析中，基线 CAL 均值的合并结果显示无明显异质性，术后 6 个月和 12 个月 CAL 增益的合并均值分别为 2.59mm 和 2.77mm，基线放射缺损深度是 CAL 增益异质性的关键来源。基线 PD 均值的合并结果也无明显异质性，术后 6 个月和 12 个月 PD 减少的合并均值分别为 3.12mm 和 3.47mm，基线放射缺损深度和缺损类型是 6 个月时 PD 减少异质性的来源，12 个月时 PD 减少无混杂因素导致异质性。基线 RLB 均值的合并存在低异质性，主要源于基线放射缺损深度的变化，术后 6 个月和 12 个月 RLB 增益的合并均值分别为 1.73mm 和 2.05mm，基线放射缺损深度是 6 个月时 RLB 增益异质性的关键来源，12 个月时无混杂因素影响 RLB 增益的异质性。
网络荟萃分析结果显示，6 个月时，BCP、生物玻璃和 nHA 等单一异体材料与 OFD 相比，显著提高了 CAL 增益，且它们之间无显著差异；nHA + PRF 组合与 OFD 相比，CAL 增益显著增加，而 BCP + EMD 组合与单一 BCP 相比，CAL 增益显著降低。SUCRA 排名显示，生物玻璃和 BCP 在单一异体材料治疗中排名较高，生物玻璃 + PRP 和 nHA + PRF 在组合治疗中排名最高。12 个月时，单一异体材料、其组合与 OFD 之间的 CAL 增益无显著差异。
6 个月时，BCP 和 nHA 等单一异体材料在减少 PD 方面显著优于 OFD，且它们之间无显著差异；BCP + EMD 组合与单一 BCP 相比，PD 减少显著降低。SUCRA 排名显示，生物玻璃和 BCP 在单一异体材料治疗中排名较高，生物玻璃 + PRP 在组合治疗中排名最高，BCP + EMD 在所有治疗中排名最低。12 个月时，单一异体材料、其组合与 OFD 之间的 PD 减少无显著差异。
6 个月时，BCP、生物玻璃和 nHA 等单一异体材料显著增强了 RLB 增益，且它们之间无显著差异；nHA + PRF 组合与 OFD 相比，RLB 增益显著增加，而 BCP + EMD 组合与单一异体材料及其与生物制剂的组合相比，RLB 增益降低。SUCRA 排名显示，生物玻璃和 BCP 在单一异体材料治疗中表现最佳，生物玻璃 + PRP 和 nHA + PRF 在组合治疗中排名最高。12 个月时，单一异体材料、其组合与 OFD 之间的 RLB 增益无显著差异。
发表偏倚评估显示，12 个月时 CAL 增益、6 个月和 12 个月时 PD 减少以及 RLB 增益均存在发表偏倚。NMA 的置信度评估结果表明，6 个月和 12 个月时 CAL 增益、PD 减少和 RLB 增益的 NMA 置信水平从低到极低，主要影响因素为研究内的高风险和报告偏倚。
研究讨论
本系统评价和网络荟萃分析纳入了 74 项 RCTs 的数据，旨在评估各种异体材料治疗不同模式骨内缺损的有效性，重点关注术后 12 个月内的 CAL 增益、PD 减少和 RLB 增益。NMA 方法能够全面评估多种干预措施的相对治疗效果，克服了缺乏直接比较的局限性。研究结果表明，异体材料在促进牙周组织重建方面具有显著优势，尤其是在 6 个月的随访期内。
研究人员通过汇总多个 RCTs 的数据并进行元回归分析，评估了 CAL、PD 和 RLB 基线数据的异质性。基线 CAL 和 PD 均值无明显异质性，说明不同治疗方法在 6 个月和 12 个月时 CAL 增益和 PD 减少的随访结果具有可比性。然而，基线 RLB 存在低异质性，因此在解释 RLB 增益时需谨慎。研究发现，较深的缺损与更大的 RLB 增益相关，这与先前研究中缺损形态对再生结果的影响一致，强调了在治疗计划中考虑缺损特征的重要性，因为较深的缺损可能从再生方法中获得更显著的益处。
进一步分析缺损形态（特别是 1 - 壁、2 - 壁和 3 - 壁的数量）与治疗效果的关系，发现 6 个月时缺损形态与 CAL 增益、PD 减少和 RLB 增益存在相关性，但相关性较弱，临床意义不大。虽然狭窄且剩余壁较多的缺损被认为更有利于再生结果，但一些治疗方法（如微创治疗）在不同形态的牙周骨内缺损愈合中均显示出显著的临床和影像学改善。
本研究全面评估了异体材料在牙周再生中的疗效，揭示了其短期益处和长期结果的复杂性。6 个月时 CAL 增益、PD 减少和 RLB 增益的差异最为明显，这表明异体材料在牙周愈合的初始阶段具有重要影响，但这种影响可能是暂时的。尽管单一异体材料治疗之间没有统计学上的显著差异，但 nHA 和 BCP 在 6 个月时的所有结果中均显著优于 OFD，且 BCP 表现更优，这可能与其成分中 HA/β - TCP 组合的协同效应有关，有助于促进更有效的骨再生和与周围组织的整合。
nHA 与 PRF 的组合在 6 个月时的效果优于单一异体材料和 OFD，显示出骨传导材料与富含生长因子的 PRF 结合可能具有协同作用，促进组织再生。然而，该组合缺乏长期数据，限制了对其持续疗效的明确结论。相比之下，BCP + EMD 在非可封闭性（1 - 壁、2 - 壁及其组合）缺损中的疗效较低，这引发了对其在特定缺损形态中适用性的质疑，强调了在治疗计划中仔细考虑材料特性和缺损特征的重要性。
生物玻璃无论是单独使用还是与生物制剂（如 PRF 或 PRP）联合使用，都能显著提高 CAL 和 RLB 增益，但在减少 PD 方面效果有限，即使在 3 - 壁缺损中也是如此，这需要进一步研究其潜在机制，并探索提高其在降低探诊深度方面有效性的策略。结合骨移植材料与生物制剂或屏障膜的组合方法已成为治疗骨内缺损的有效方式，能够显著降低探诊深度并增加临床附着。然而，不建议同时使用膜和生物制剂，因为这种组合可能会抑制生物制剂的治疗益处，特别是其促进趋化作用和多能间充质细胞从软组织迁移的能力。
需要注意的是，本研究存在一些局限性。发表偏倚在所有结果中均较为明显，可能影响结果的有效性；RLB 增益在基线和随访中的高异质性增加了结果解释的复杂性；部分 NMA 循环（如 BCP + EMD - BCP - OFD）存在不一致性，对相关比较的结论提出了挑战；可用的 RCTs 数量有限，限制了对异体材料和组合治疗长期疗效的评估，尤其是 nHA + PRF 和生物玻璃 + PRP 在 12 个月时的疗效；缺乏组织学分析，无法在细胞和组织水平上确认术后较长时间的再生效果。因此，在解释研究结果时应谨慎，未来的研究需要更全面的数据和更长的随访期来填补这些空白。
研究结论
在本研究的局限性范围内，不同异体材料中，BCP 和 nHA（尤其是与 PRF 等生物制剂联合使用时）在术后 6 个月内治疗牙周缺损可能具有额外的益处。然而，虽然短期结果令人鼓舞，但 12 个月时治疗之间的差异变得不那么明显，表明效果可能会随着时间趋于一致。这突出了长期随访对于全面评估异体材料及其组合（特别是 BCP、nHA、生物玻璃、nHA + PRF 和生物玻璃 + PRP）持续影响的重要性。临床医生在选择材料时应考虑缺损形态，以优化治疗效果，同时长期管理策略对于评估这些干预措施的持久疗效也至关重要。
