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为探究利福昔明对 MASH 的疗效及机制，研究发现其或可改善病情，为治疗提供新方向。
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），作为一种日益严重的公共健康问题，正悄然威胁着人类的健康。它就像一颗 “定时炸弹”，在全球范围内的发病率不断攀升，不仅会引发肝脏内部的病变，还可能导致一系列肝外不良后果。从简单的脂肪堆积，到肝细胞损伤、炎症，再到纤维化，甚至可能发展为肝硬化和肝细胞癌（HCC），MASH 的危害不容小觑。据估计，约 30% 的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患者会发展为 MASH，而 MASH 患者的死亡风险也随着肝纤维化程度的加重而显著增加。
面对 MASH 带来的严峻挑战，科学家们一直在努力寻找有效的治疗方法。利福昔明，作为一种半合成的利福霉素 SV 衍生物，在胃肠道疾病的治疗中展现出了良好的效果，这让人们对它在 MASH 治疗中的潜力充满了期待。然而，目前利福昔明在治疗 MASLD 方面的疗效却存在争议。有的研究认为它能抑制内毒素促炎细胞因子的产生，具有抗纤维化作用；但也有研究指出，它对 MASH 并无治疗效果。在这样的背景下，福建医科大学附属第二医院等机构的研究人员开展了一项深入的研究，旨在观察利福昔明对 MASH 的改善作用，并探索其潜在机制，该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员采用了多种关键技术方法来开展此项研究。在动物实验方面，他们将 42 只雄性 C57BL/6J 小鼠分为 3 组，分别给予正常饲料、蛋氨酸 - 胆碱缺乏（MCD）饲料喂养，并对其中一组在 MCD 饲料喂养基础上进行利福昔明灌胃处理。实验结束后，收集血液、肝脏和肠道组织样本。通过苏木精 - 伊红（H&E）染色、天狼星红染色和免疫组化染色，观察肝脏和肠道的组织病理学变化；采用 ELISA 试剂盒检测血清生化参数、炎症因子等指标。在细胞实验方面，构建 MASH 细胞模型，通过 CCK8 法检测细胞活力，利用实时定量 PCR、Western blot 分析等技术，检测相关基因和蛋白的表达水平，以此探究利福昔明对 MASH 细胞模型的影响以及对 TLR4/NF - κB 信号通路的作用。
研究结果如下：
- MASH 小鼠模型的建立：经过 8 周的 MCD 饲料喂养，与对照组相比，MCD 组小鼠血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平显著升高，肝脏 H&E 染色显示肝细胞形态异常、肝索紊乱、有炎症浸润，表明成功构建了 MASH 小鼠模型。
- 利福昔明对 MASH 小鼠肝脏组织病理学的影响：MCD 组小鼠体重在干预后明显下降，利福昔明干预 4 周后也未显著改善。MCD 组小鼠肝脏颜色发黄、质地变硬、表面粗糙，而 MCD + RFX 组肝脏颜色变浅、表面光滑。MCD 组 ALT 和 AST 水平高于对照组，MCD + RFX 组则降低。H&E 染色显示，利福昔明处理后，肝细胞空泡和气球样变减少，细胞组织形态有所恢复，SAF 评分降低，说明利福昔明可缓解 MCD 饮食诱导的肝脏病理变化。
- 利福昔明对 MASH 小鼠炎症因子的影响：MCD 组白细胞介素 - 6（IL - 6）水平显著升高，利福昔明处理后降低；MCD 组 IL - 6 和 IL - 1β 的 mRNA 水平较高，MCD + RFX 组则明显下降，表明利福昔明可减轻 MASH 小鼠的炎症反应。
- 利福昔明对 MASH 小鼠纤维化指标的影响：天狼星红染色显示，MCD 组肝脏有大量胶原纤维沉积，MCD + RFX 组则明显减少。MCD 组 α - 平滑肌肌动蛋白（α - SMA）和转化生长因子 β（TGF - β）的 mRNA 和蛋白表达水平升高，利福昔明干预后下降，说明利福昔明具有抗肝纤维化作用。
- 利福昔明对 MASH 小鼠肠道屏障完整性的影响：免疫组化结果显示，MCD 组肠道紧密连接蛋白 ZO - 1 表达显著降低，利福昔明处理后有所增加；MCD + RFX 组脂多糖结合蛋白（LBP）浓度和 mRNA 水平低于 MCD 组，表明利福昔明可改善肠道屏障完整性，降低肠道通透性。
- 利福昔明对 MASH 小鼠 TLR4/NF - κB 信号通路的影响：MCD 干预后，肝脏组织中 TLR4 和 NF - κB 的 mRNA 和蛋白表达水平升高，利福昔明处理后降低，说明利福昔明可抑制该信号通路。
- 利福昔明对 MASH 细胞模型的影响：在 MASH 细胞模型中，利福昔明抑制了炎症因子 IL - 6、IL - 1β 的表达，降低了 α - SMA 和 TGF - β 的 mRNA 水平，抑制了 TLR4/NF - κB 信号通路，且 TLR4 抑制剂可削弱利福昔明对 MASH 的抑制作用，表明利福昔明通过调节该信号通路改善 MASH。
综合研究结论和讨论部分，利福昔明通过改善肠道屏障完整性、抑制炎症反应，调节 TLR4/NF - κB 信号通路，对 MASH 肝纤维化发挥了治疗作用。这一研究成果为 MASH 的治疗提供了新的潜在方向，为后续开发更有效的治疗策略奠定了基础。然而，该研究也存在一定局限性，如 MCD 模型无法完全复制人类 MASLD 的代谢特征，且未对利福昔明的代谢影响进行研究，未来还需要在更多 MASLD 模型中进行综合研究，进一步探索利福昔明改善 MASLD 的机制。
