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免疫检查点抑制剂（ICIs）改变了癌症治疗格局，但抗血管内皮生长因子（VEGF）药物联合免疫治疗的预测生物标志物尚不明确。九州大学等机构研究人员分析 APPLE 研究数据，发现低血清 VEGF-A 水平可预测 EGFR 野生型非小细胞肺癌（NSCLC）患者从贝伐单抗联合治疗中获益，有助于指导临床治疗决策。
在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现极大地改变了多种癌症的治疗方式，非小细胞肺癌（NSCLC）也不例外。其中，针对程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）或其配体 PD-L1 的抗体，作为应用最广泛的 ICIs，与铂类双药化疗联合，已成为 NSCLC 的标准治疗方案，无论是转移性疾病患者，还是在围手术期的患者都可适用。
为了进一步提高联合免疫治疗的效果，研究人员不断探索新的药物组合。贝伐单抗，作为一种针对血管内皮生长因子 - A（VEGF-A）的抗体，成为了联合治疗的热门候选药物。VEGF-A 不仅由肿瘤细胞产生，免疫细胞也能分泌。它在肿瘤的发展过程中扮演着多种负面角色，比如阻碍树突状细胞的成熟和抗原呈递，促进调节性 T 细胞的分化，减弱 CD8? T 细胞介导的细胞毒性杀伤作用。此外，VEGF-A 还能上调肿瘤细胞上 PD-L1 的表达，以及与 CD8? T 细胞耗竭相关的多种免疫检查点分子的表达，同时从骨髓中招募髓源性抑制细胞到肿瘤部位，维持肿瘤的免疫抑制微环境。因此，抑制 VEGF-A 有望增强癌症患者免疫治疗的效果。实际上，贝伐单抗与 ICIs 联合已成为包括 NSCLC 和肝细胞癌在内的多种癌症的标准治疗方案。然而，目前却没有可用的生物标志物，来识别那些能从贝伐单抗联合免疫治疗中获得生存益处的患者。
正是在这样的背景下，九州大学等机构的研究人员开展了一项重要研究。他们对之前报道的 APPLE 研究进行了预先计划的分析。APPLE 研究是一项 3 期临床试验，旨在评估贝伐单抗联合阿替利珠单抗（atezolizumab）以及铂类化疗，在转移性非鳞状非小细胞肺癌患者中的疗效。而本次研究则聚焦于治疗前患者外周血血清中 VEGF-A 及其异构体 VEGF121和 VEGF165的水平，探究它们与治疗反应之间的关联，以确定其能否作为预测生物标志物，帮助筛选出可能从贝伐单抗联合免疫治疗中获益的患者。
研究人员主要运用了酶联免疫吸附测定（ELISA）技术，对 APPLE 研究中患者治疗前的外周血血清样本进行检测。同时，通过分析患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等数据，探究 VEGF-A 及其异构体水平与治疗效果的关系。
研究结果主要如下：
- 患者特征：本次研究从 APPLE 研究的 412 名患者中选取了 152 名参与，最终分析了 149 个样本。这些患者被分为两组，分别接受卡铂 - 培美曲塞 - 阿替利珠单抗（Chemo/Atezo）治疗和卡铂 - 培美曲塞 - 阿替利珠单抗加贝伐单抗（Chemo/Atezo/Bev）治疗。两组患者的临床特征基本平衡，但 Chemo/Atezo/Bev 组中 PD-L1 状态未知的患者比例较高，而 Chemo/Atezo 组中 PD-L1 肿瘤比例评分（TPS）为 50% 的患者比例较高。
- VEGF-A 定量分析：研究发现，两组患者基线时血清中总 VEGF-A（tVEGF-A）、VEGF121和 VEGF165的浓度没有显著差异。并且，VEGF 表达水平与肿瘤细胞上 PD-L1 的表达百分比（TPS）之间也没有明显的相关性。
- 低血清 VEGF-A 水平作为潜在生物标志物：对于整体患者，Chemo/Atezo 组和 Chemo/Atezo/Bev 组的 PFS 没有显著差异。但进一步分析发现，对于低浓度 tVEGF-A、VEGF121或 VEGF165的患者，Chemo/Atezo/Bev 组的 PFS 明显优于 Chemo/Atezo 组；而高浓度的患者则没有这种差异。在 EGFR 野生型（EGFR-WT）患者中，低水平的 tVEGF-A、VEGF121或 VEGF165同样预示着从 Chemo/Atezo/Bev 治疗中能获得更好的 PFS，多变量分析也表明，在低 tVEGF-A 人群中，Chemo/Atezo/Bev 治疗能显著延长 PFS。因此，tVEGF-A 可作为 EGFR-WT 的 NSCLC 患者优先检测的预测生物标志物。
- VEGF165联合 tVEGF-A 检测的潜力：研究人员还发现，多数患者中三种 VEGF 异构体的表达水平与 tVEGF-A 一致，但也有部分患者存在差异。在高 tVEGF-A 人群中，当 VEGF165也为高水平时，患者从 Chemo/Atezo/Bev 治疗中获益的可能性更低。这表明联合检测 VEGF165和 tVEGF-A，有助于优化患者的治疗选择，筛选出不适合接受含贝伐单抗治疗的患者。
综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。它首次明确了低血清 VEGF-A 水平，包括其异构体 VEGF121和 VEGF165，可作为预测转移性非鳞状 NSCLC 患者，在接受铂类化疗联合 PD-1 通路抑制剂和贝伐单抗治疗时，是否能获益的潜在生物标志物。由于 VEGF-A 检测操作简便，这一发现能够直接应用于日常临床实践，帮助医生为基线 VEGF-A 水平低的晚期癌症患者，制定更精准的治疗方案，选择是否添加贝伐单抗进行联合治疗。不过，该研究也存在一定的局限性，如样本量在关联分析中未进行统计学确定、影响血清 VEGF-A 水平的基因尚不明确、未探究血清与肿瘤组织中 VEGF-A 水平的关系等。未来还需要进一步的研究，来证实这一发现，并深入探索其生物学基础。但无论如何，本次研究为 NSCLC 的治疗开辟了新的方向，为提高癌症患者的治疗效果带来了新的希望。
