FGF23 中和抗体：为镰状细胞病小鼠带来骨健康与血液指标改善新希望

为解决镰状细胞病（SCD）患者骨健康受损且缺乏有效治疗手段的问题，研究人员开展了 FGF23 中和抗体（FGF23Ab）对 SCD 小鼠骨丢失影响的研究。结果显示 FGF23Ab 可部分改善 SCD 小鼠骨形成参数并提高血细胞比容，为 SCD 骨病治疗提供新方向。

　　镰状细胞病（Sickle cell disease，SCD）是一种常见的遗传性血红蛋白疾病，其异常的血红蛋白 S（HbS）在特定条件下会使红细胞镰变 ，引发贫血、血管阻塞等一系列并发症，严重影响患者生活质量和健康。其中，骨病是 SCD 常见的并发症之一，大约 80% 的成年 SCD 患者存在低骨量问题 ，表现为骨质疏松和骨质减少。然而，目前针对 SCD 患者骨健康问题，既没有有效的靶向治疗方法，也缺乏统一的抗骨质疏松治疗指南 。现有治疗手段，如造血干细胞移植，存在骨髓匹配率低的问题；新的基因疗法，如 Casgevy（exagamglogene Autotemcel）和 Lyfgenia（Lovotibeglogene autemcel），不仅成本高昂，还存在潜在的恶性肿瘤风险 ，难以在短期内广泛应用。因此，探寻新的治疗策略迫在眉睫。

为了解决这些难题，美国康涅狄格大学健康中心（UConn Health School of Medicine）的研究人员开展了一项关于 FGF23 中和抗体（FGF23Ab）对 SCD 小鼠骨丢失影响的研究。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：

1. 动物实验：选用健康对照（Ctrl）和 SCD 5 个月大的雌性小鼠，对其皮下注射 FGF23Ab 或同型特异性 IgG ，持续 6 周后进行样本采集 。
2. 检测分析：运用双能 X 射线吸收法（DXA）、微计算机断层扫描（microCT）、组织形态计量学、免疫组化（IHC）染色、Western blot 等技术，对小鼠的骨密度、骨结构、骨细胞相关基因和蛋白表达等进行检测和分析。

研究结果如下：

1. 血液指标：SCD 小鼠的血细胞比容显著低于健康对照小鼠 ，而 FGF23Ab 治疗后，血细胞比容显著增加。同时，SCD 小鼠血清促红细胞生成素（EPO）水平显著升高，FGF23Ab 治疗后进一步升高；血清铁蛋白在 SCD 小鼠中显著增加，但不受 FGF23Ab 影响；血清总 FGF23 中，c-FGF23 在 SCD 小鼠中显著升高，FGF23Ab 未使其明显降低，而 iFGF23 在 FGF23Ab 治疗后显著增加 。
2. 骨密度与结构：DXA 分析显示，SCD 小鼠股骨的骨矿物质密度（BMD）和骨矿物质含量（BMC）显著降低，FGF23Ab 治疗未能改善 。MicroCT 分析表明，SCD 小鼠股骨的多项结构参数与对照小鼠相比无显著差异，FGF23Ab 治疗也未改变这些参数 。
3. 骨形成相关指标：动态骨组织形态计量学分析发现，SCD 小鼠股骨的矿化沉积率（MAR）、骨形成率（BFR/BS）和骨间标记厚度（Ir.LTh）显著降低，FGF23Ab 治疗后显著增加；静态骨组织形态计量学分析显示，SCD 小鼠的成骨细胞表面 / 骨表面（ObS/BS）和类骨质表面 / 骨表面（OS/BS）显著降低，FGF23Ab 治疗显著增加了 OS/BS 。
4. 骨矿化与相关蛋白：组织学染色显示，FGF23Ab 显著增加了 SCD 小鼠股骨矿化小梁的骨针数量。免疫组化染色和定量分析表明，SCD 小鼠骨表面成骨细胞上骨桥蛋白（OPN）的染色强度显著高于对照小鼠，FGF23Ab 治疗后显著降低 。
5. 破骨细胞相关指标：SCD 小鼠股骨中的抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）阳性破骨细胞数量显著增加，FGF23Ab 治疗后显著减少 。静态骨组织形态计量学分析显示，SCD 小鼠的破骨细胞表面 / 骨表面（Oc.S/BS）、破骨细胞数量 / 骨周长（N.Oc/B.Pm）和破骨细胞数量 / 总面积（N.Oc/T.Ar）显著高于对照小鼠，FGF23Ab 治疗显著降低了 N.Oc/B.Pm 。
6. 基因表达：在 SCD 小鼠的胫骨中，成骨细胞相关基因 Runx2 表达显著增加，Ocn 表达显著降低，FGF23Ab 未对其产生明显影响；矿化相关基因 Mepe 和 Phex 表达显著降低，FGF23Ab 未使其增加；破骨细胞相关基因 Trap 和 Ctsk 表达显著降低 。此外，FGF23Ab 还影响了一些参与 FGF23 调节的基因表达 。
7. 血清骨稳态标志物：SCD 小鼠血清钙显著降低，FGF23Ab 治疗后有所增加但不显著；血清磷酸盐水平在各组间相似；SCD 小鼠血清 25 (OH) VitD 显著增加，FGF23Ab 治疗后显著降低；FGF23Ab 显著降低了对照小鼠血清中的 1,25 (OH)₂VitD 和甲状旁腺激素（PTH），但对 SCD 小鼠的这些指标影响不显著；SCD 小鼠血清骨钙素显著降低，FGF23Ab 未使其增加；而 SCD 小鼠血清 CTX-1 在 FGF23Ab 治疗后显著增加 。
8. 骨髓干细胞培养：SCD 小鼠骨髓基质细胞（BMSC）培养形成的矿化结节显著减少，FGF23Ab 治疗后显著增加 。同时，FGF23Ab 降低了 SCD 小鼠 BMSC 中 FGF23、αKlotho 和 OPN 的蛋白表达，显著降低了磷酸化 FGFR1 的表达 。

研究结论和讨论部分指出，FGF23Ab 可能通过多种机制改善 SCD 小鼠的骨形成。一方面，FGF23Ab 直接作用于成骨细胞，促进骨结节形成，提高成骨细胞活性；另一方面，FGF23Ab 降低了基质抑制蛋白 OPN 的表达，减少其对骨形成的抑制作用 。此外，FGF23Ab 还可能通过调节肾脏磷酸盐代谢，间接改善 SCD 小鼠的骨丢失 。FGF23Ab 治疗 SCD 小鼠后，血细胞比容增加，改善了贫血状况，为骨形成创造了更有利的环境 。

这项研究具有重要意义，为 SCD 骨病的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略。FGF23Ab 不仅能提高血细胞比容，还能改善骨形成，为解决 SCD 患者的骨健康问题带来了新希望 。同时，该研究结果也为其他造血和骨健康受损的疾病提供了潜在的双靶点治疗思路，具有广泛的临床应用前景 。