TRF2通过与核膜互作促进三阴性乳腺癌细胞极化和转移的机制研究

编辑推荐：本研究针对三阴性乳腺癌（TNBC）转移机制不明的难题，揭示了端粒重复结合因子2（TRF2）通过其Basic结构域直接结合核膜蛋白Emerin，形成包含Lamin A/C、Lamin B1、SUN1/2的复合物，调控细胞极化和定向迁移。通过体内外实验证实TRF2缺失显著抑制TNBC转移，临床样本分析显示TRF2高表达与乳腺癌不良预后相关，为TNBC治疗提供了新靶点。

　　在恶性肿瘤中，三阴性乳腺癌（TNBC）因其高转移性和缺乏有效治疗靶点而备受关注。端粒重复结合因子2（TRF2）作为端粒保护复合体Shelterin的核心成员，既往研究多聚焦于其端粒维持功能，但其在癌症转移中的作用机制尚不明确。意大利Regina Elena国家癌症研究所的Eleonora Petti团队通过多学科交叉研究，首次揭示了TRF2通过核膜互作调控肿瘤转移的新机制，相关成果发表于《Cell Death and Disease》。

研究采用的关键技术包括：蛋白质互作网络分析（STRING）、免疫共沉淀（Co-IP）、染色质免疫沉淀（ChIP-qPCR）、邻近连接实验（PLA）、原子力显微镜（AFM）检测细胞力学特性、微模式化基底单细胞迁移分析、三维球体侵袭实验、以及基于NSG小鼠的自发转移模型和活体成像技术。临床样本分析包含41例正常组织、50例良性病变和55例恶性肿瘤的免疫组化队列，以及TCGA数据库生物信息学分析。

TRF2与核内膜组分形成复合物：通过STRING预测和实验验证，发现TRF2通过Basic结构域直接结合Emerin，形成包含Lamin A/C、Lamin B1、SUN1/2的复合物。GST pull-down和PLA实验证实TRF2-Emerin直接互作，且该复合物定位于核纤层相关域（LADs）。

TRF2调控细胞极性建立：AFM显示TRF2缺失导致核圆形度增加和细胞刚度降低。划痕实验表明TRF2通过Emerin依赖的机制促进LPA诱导的 centrosome极性定向（角度偏差减少50%），而缺失Basic结构域的TRF2ΔB突变体丧失此功能。

迁移与转移表型分析：微模式化基底实验显示TRF2过表达使1D迁移速度提升2倍，而三维球体侵袭面积增加50%。自发转移模型中TRF2敲除使肺转移灶减少70%，活体成像证实原发灶细胞迁移速度降低40%。但静脉注射模型显示TRF2不影响晚期转移步骤。

临床相关性：TCGA数据分析显示TRF2在基底样型乳腺癌中表达最高（p<0.001）。30对TNBC原发灶-转移灶样本显示转移灶TRF2 IRS评分显著升高（p<0.0001）。生存分析提示TRF2高表达患者5年生存率降低25%。

该研究创新性地揭示了TRF2通过"核膜-细胞骨架"连接调控肿瘤转移的分子途径：其Basic结构域介导的Emerin互作，通过维持核形态力学特性和 centrosome极性，最终促进三维侵袭和早期转移。这不仅拓展了对TRF2非端粒功能的认识，更为重要的是，针对TRF2-Emerin互作界面的药物设计可能成为阻断TNBC转移的新策略。作者团队此前开发的miR-182-3p（靶向TRF2）已在临床前模型显示抗转移效果，本研究为其机制提供了理论支撑。