综述：空间组织酵母群落中的细胞分化、衰老与死亡：机制与后果

本文系统阐述了单细胞微生物（尤其是酵母）在空间结构化群落中程序性细胞死亡（PCD/RCD）的生物学意义。作者通过比较酵母菌落（如S. cerevisiae U/L/M细胞亚群）与细菌生物膜（如B. subtilis、M. xanthus）的发育模式，揭示了细胞死亡通过营养供给（如L细胞牺牲支持U细胞）、胞外基质（ECM）构建（含eDNA和moonlighting蛋白）及形态发生（如皱纹形成）等多维度促进群落适应性。特别探讨了线粒体逆行（RTG）通路、氨信号传导和代谢重编程（如糖酵解/呼吸转换）的核心调控作用，为理解微生物多细胞性进化及病原菌生物膜治疗提供新视角。

　　

细胞死亡在微生物多细胞性中的范式转变

传统观点认为程序性细胞死亡（PCD）是后生动物特有的生命现象，但近年研究发现酵母和细菌等单细胞微生物在空间结构化群落（如菌落、生物膜）中同样存在高度协调的细胞死亡事件。这种死亡并非随机发生，而是定位于特定细胞亚群（如S. cerevisiae菌落中的L细胞层），通过释放营养物、贡献胞外基质组分或塑造三维结构来增强群落整体适应性。这一发现颠覆了"单细胞生物死亡无进化意义"的认知，揭示了微生物通过多细胞协作实现复杂生命策略的惊人能力。

酵母菌落的代谢分工与细胞牺牲

在呼吸培养基上生长的酿酒酵母（S. cerevisiae）菌落会自发分层为U（上层）、L（中下层）和M（边缘）三种细胞亚群。U细胞表现出独特的代谢特征：关闭线粒体呼吸（OXPHOS蛋白减少）、激活糖酵解和TORC1通路，同时积累糖原和海藻糖以抵抗胁迫。相反，L细胞虽靠近营养丰富的琼脂，却呈现"饥饿状态"——高活性水解酶、低游离氨基酸水平，并逐渐走向死亡。关键发现在于：

1. 营养循环模型：L细胞通过释放碳水化合物（如葡萄糖）和氨基酸前体（如2-氧戊二酸）供养U细胞，类似肿瘤微环境中的"瓦氏效应"。RTG通路缺陷株（如rtg1Δ）中L₂细胞过早死亡导致U层崩溃，证实该通路通过维持L细胞存活来保障群落寿命。
2. 氨信号枢纽：U细胞分泌的挥发性氨既是菌落发育阶段转换的触发因子（诱导ATO氨转运体表达），又可能加速L细胞死亡——这种双向调控暗示微生物群落中存在类似高等生物的"细胞社会性"交流。

生物膜中的死亡驱动结构工程

细菌和酵母生物膜均依赖胞外基质（ECM）维持结构完整性，而死亡细胞是ECM核心组分（如eDNA、moonlighting蛋白）的重要来源：

• 细菌范例：金黄色葡萄球菌（S. aureus）通过Atl自溶酶释放eDNA增强生物膜机械强度；铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）则通过群体感应（如HQNO）诱导细胞自杀形成中空腔室，促进浮游态细胞释放。
• 跨界互作：白色念珠菌（C. albicans）能诱导S. aureus的LrgAB系统抑制，增加细菌裂解从而协同增强混合生物膜耐药性；相反，光滑念珠菌（C. glabrata）却因细菌分泌的小分子毒素（<3 kDa）引发ROS暴发而死亡，展现微生物战争的复杂性。

未解之谜与转化潜力

尽管已发现AP-3囊泡运输-Yck3激酶-液泡膜透化等酵母死亡效应通路，但关键问题仍未解决：RTG通路抑制因子如何被激活？氨信号是否直接触发L细胞死亡程序？新型显微技术（如2PE-CM）结合单细胞组学将有助于解析这些机制。临床方面，靶向微生物群落中"叛徒细胞"（如S. aureus的CidA/LrgAB系统）或可开发出抗生物膜药物，为对抗慢性感染提供新思路。

（注：全文严格依据原文实验数据归纳，未添加非文献支持观点）