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本文是一项 1 期研究（TIMEPOINT），评估 MTL-CEBPA 联合派姆单抗（pembrolizumab）治疗晚期实体瘤的效果。研究发现该联合治疗安全可耐受，能改变肿瘤微环境，从免疫荒漠转变为炎症状态，降低免疫抑制，为实体瘤免疫治疗提供新思路。
### 研究背景
免疫检查点阻断疗法革新了癌症治疗，但部分癌症对免疫检查点抑制剂（ICIs）反应不佳，如胰腺癌、卵巢癌和胆管癌等。肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制是主要原因之一，其中髓源性抑制细胞（MDSCs）是关键的免疫抑制屏障。MTL-CCAAT 增强子结合蛋白 α（MTL-CEBPA）是一种新型小激活 RNA（saRNA）疗法，可上调转录因子 C/EBP-α，促进未成熟髓细胞分化，降低 TME 的免疫抑制。前期研究表明，MTL-CEBPA 联合其他药物有潜在疗效，本研究（TIMEPOINT）旨在评估 MTL-CEBPA 联合派姆单抗（pembrolizumab）治疗晚期实体瘤的安全性、耐受性、药代动力学和疗效，并探究其对 TME 的影响。
研究方法
- 研究设计：TIMEPOINT 是一项 1a+b 期剂量递增和扩展研究，招募了 50 例晚期实体瘤患者，这些患者的疾病在标准治疗后进展或无标准治疗方案。患者接受不同剂量的 MTL-CEBPA（70mg/m2、98mg/m2、130mg/m2 ，每周一次，静脉输注 60 分钟，连续 3 周，休息 1 周为一个周期）联合派姆单抗（200mg，每 3 周一次）治疗。
- 评估指标：主要终点为 MTL-CEBPA 联合派姆单抗的安全性和耐受性（1a 部分）以及联合治疗的抗肿瘤活性（1b 部分，通过客观缓解率评估）。次要终点包括确定 2 期推荐剂量（RP2D）、毒性发生率、药代动力学（PK）、药效学（PD）和抗肿瘤活性等。通过多种检测方法评估患者的临床指标、基因表达、免疫细胞变化等。
研究结果
- 安全性和耐受性：所有剂量水平下，MTL-CEBPA 联合派姆单抗治疗均安全可耐受，未观察到剂量限制毒性。130mg/m2 每周一次的 MTL-CEBPA 剂量被确定为推荐扩展剂量。治疗相关不良事件（TEAEs）常见，但大多为 1 - 2 级，少数导致治疗中断。
- 临床活性：在 40 例可评估的患者中，4 例达到部分缓解（PR，缓解率 10%）。肝内胆管癌和卵巢癌患者的疾病控制率分别为 80.0% 和 57.1%。部分缓解的患者此前均接受过大量预处理。
- 药代动力学：MTL-CEBPA 的药代动力学呈剂量比例关系，派姆单抗似乎不影响 CEBPA - 51 的药代动力学。
- 药效学反应：接受 MTL-CEBPA 治疗的患者外周血白细胞中 CEBPA 基因表达上调，单核细胞中 CEBPA 蛋白显著上调。
- 对肿瘤微环境的影响：联合治疗可促进 T 细胞浸润和激活，减少免疫抑制性髓细胞群体，使肿瘤微环境从免疫荒漠转变为免疫炎症状态。免疫荒漠型肿瘤患者治疗后免疫激活更为显著，部分患者肿瘤重新分类为免疫炎症型。
- 与临床结局相关的特征：基线时 M2 样肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）比例较高的患者，治疗后疾病稳定的可能性更大。确定了一个与临床结局相关的 15 基因转录组特征（CCGS），以及一些与疾病稳定相关的循环蛋白，如血浆 DNER 等。
讨论
本研究表明 MTL-CEBPA 联合派姆单抗治疗晚期实体瘤具有一定的安全性和临床活性，为后续研究提供了方向。联合治疗可调节肿瘤微环境，增加 T 细胞浸润和活性，减少免疫抑制性髓细胞。然而，研究存在局限性，如患者群体异质性大、样本量小、无法区分 MTL-CEBPA 和派姆单抗的单独作用等。未来研究需要更大样本量、单药对照组，以进一步明确 MTL-CEBPA 的作用机制和临床价值。同时，探索预测性生物标志物，有助于筛选更可能从联合治疗中获益的患者群体。
