肺移植受者基线免疫状态改变与SARS-CoV-2 mRNA疫苗免疫应答受损的机制研究

本研究发现肺移植(LTX)患者存在独特的基线免疫特征：表现为促炎标志物(如S100A12/EN-RAGE、IL-6)升高、单核细胞HLA-DR表达降低，其免疫状态与重症COVID-19和脓毒症相似。通过多组学分析揭示，LTX患者疫苗接种后抗体、B细胞和T细胞应答显著减弱，且基线免疫特征与疫苗应答呈负相关。研究为免疫抑制人群疫苗策略提供了重要见解，首次系统阐明了LTX患者免疫失调与疫苗应答的分子关联。

　　

肺移植受者表现出独特的基线免疫特征
研究团队采用多组学方法系统比较了肺移植(LTX)患者与健康对照(HC)的免疫状态。LTX患者基线血浆中促炎介质显著升高，包括EN-RAGE(S100A12)、IL-6、IL-8等标志物，其水平与重症COVID-19患者相当。单细胞转录组分析发现LTX患者富集特殊的单核细胞亚群(CD14⁺_Monocytes_1)，该群体高表达S100A家族基因而低表达抗原呈递相关基因。值得注意的是，HLA-DR在单核细胞和树突状细胞(DC)表面的表达显著降低，这种免疫特征与移植后时间呈负相关。

疫苗接种后免疫应答全面受损
在接种SARS-CoV-2 mRNA疫苗加强针后，LTX患者表现出多层次的免疫应答缺陷：抗体反应方面，中和抗体GMT仅为健康对照的1/20，且对Omicron变异株的交叉中和能力显著降低；B细胞应答显示记忆B细胞(MBC)频率降低4倍，且BA.5交叉反应性仅12.2%；T细胞应答中，Th1型细胞因子(IFN-γ⁺)和滤泡辅助T细胞(cTfh)的激活明显不足。血浆蛋白质组分析发现，LTX患者疫苗接种后的细胞因子反应显著减弱，特别是IFN-γ诱导幅度仅为对照的1/15。

单细胞测序揭示关键免疫失调机制
通过BD Rhapsody平台对112,324个PBMC进行单细胞转录组分析，发现LTX患者基线时CD14⁺单核细胞亚群比例异常：健康人中占主导的CD14_Monocytes_2(高表达NR4A2、SOCS3等免疫调节基因)在LTX患者中被CD14_Monocytes_1取代，后者表现出髓系来源抑制细胞(MDSC)样特征。这种异常的免疫细胞组成与血浆中EN-RAGE水平显著相关。特别值得注意的是，疫苗接种后LTX患者的抗原呈递模块(M95.0)和单核细胞激活模块(M11.0)几乎无诱导。

基线免疫状态决定疫苗应答效果
整合分析显示，LTX患者基线时升高的炎症标志物(如IL-8、CASP-8)与疫苗接种后的抗体效价呈显著负相关。而代谢相关通路如胆固醇生物合成和氨基酸感知分子GCN2的表达改变，可能通过影响DC功能进一步削弱免疫应答。研究还发现移植后时间与免疫状态正常化程度正相关，提示免疫抑制方案的调整时机可能影响疫苗效果。

该研究首次系统描绘了LTX患者独特的免疫特征图谱，阐明了其与疫苗应答受损的分子关联，为优化免疫抑制患者的疫苗接种策略提供了重要理论基础。发现的S100A⁺单核细胞亚群和HLA-DR低表达等特征，可能成为预测疫苗应答的生物标志物，并为开发针对性的免疫调节干预措施指明方向。