动态基质形貌驱动人成纤维细胞中肌动蛋白和波形蛋白介导的核机械保护机制

编辑推荐：细胞如何应对动态变化的微环境以保护核基因组完整性？荷兰研究团队利用光响应水凝胶模拟动态ECM形貌变化，发现成纤维细胞通过vimentin和actin介导的核重定位、组蛋白乙酰化（AcH3）和甲基化（H3K9me3）修饰动态调控，形成"机械保护-表观遗传-DNA修复"级联响应，为组织再生和纤维化治疗提供新靶点。

　　

在生命活动中，细胞持续感知并响应机械力刺激，这种被称为机械转导（mechanotransduction）的过程对组织发育、稳态维持和疾病发生至关重要。然而，现有研究多聚焦于静态力学环境，忽视了真实组织中细胞外基质（ECM）的动态形貌变化——如心肌搏动时的周期性形变或伤口愈合时的ECM重构。这种动态力学刺激可能导致细胞核变形、核膜破裂甚至DNA损伤，但细胞如何主动保护核完整性仍知之甚少。荷兰埃因霍温理工大学等机构的研究团队在《BMC Biology》发表创新研究，利用光响应形状记忆水凝胶平台，首次揭示了成纤维细胞通过细胞骨架介导的表观遗传重编程应对动态形貌变化的核保护机制。

研究采用光响应性聚N-异丙基丙烯酰胺水凝胶，通过455nm蓝光照射可逆诱导90μm宽/350nm高的沟槽形貌变化。正常人真皮成纤维细胞（nhDF）和vimentin敲除（Vim^-/-）细胞分别接受2-3轮形变刺激，结合组蛋白修饰检测（AcH3、H3K9me3）、DNA损伤标记（γH2AX）成像和细胞骨架干扰实验（细胞松弛素D抑制actin），通过共聚焦显微镜和图像分析量化核形态参数和蛋白定位。

"动态形貌改变核形态与定位"部分显示，随着形变轮次增加，细胞核面积缩小40%（p<0.0001），不规则性增加（固性度降低），且61.3%核主动迁移远离动态区域。这种重定位不依赖细胞迁移，表明存在主动的胞内核运输机制。"动态形貌诱导表观遗传变化"部分发现，3轮刺激使组蛋白乙酰化（AcH3）水平升高40%（p<0.0001），而三甲基化（H3K9me3）降低20%，这种修饰变化通过TSA（组蛋白去乙酰化酶抑制剂）和JIB-04（组蛋白去甲基化酶抑制剂）处理证实可减少γH2AX焦点形成，表明表观遗传调控是抵抗DNA断裂的关键屏障。

"细胞骨架的关键作用"部分揭示双保险机制：Vim^-/-细胞完全丧失核重定位能力并快速脱落，而细胞松弛素D处理的细胞仅部分丧失该功能。值得注意的是，vimentin缺失导致H3K9me3异常升高，actin破坏则阻断AcH3上调，但双干扰引发AcH3过度激活（升高2.1倍），证实两种细胞骨架协同又独立地调控不同表观遗传通路。研究还观察到动态刺激下vimentin从经典核周"笼状"分布转为皮质区"坚果壳"样排列，这种重构可能通过维持核形态稳定性辅助保护功能。

该研究创新性地构建了"机械刺激-细胞骨架重组-表观遗传重塑-DNA修复"的级联反应模型：actin介导快速的核压缩和初始响应，vimentin维持长期核结构稳定性，二者通过差异调控AcH3和H3K9me3平衡染色质可及性，使修复因子能快速定位损伤位点。这种机制对理解心脏搏动、皮肤创伤等动态生理过程中的细胞适应性具有重要意义，并为纤维化（核硬度异常增加）和转移癌（核膜脆性增加）等疾病提供新的干预思路。光响应水凝胶平台的开发也为动态细胞力学研究树立了新范式。