7T MRI揭示早期多发性硬化血清生物标志物与皮质病变、软脑膜强化及深部灰质体积的新关联

本研究针对多发性硬化(MS)早期阶段灰质病变、脑萎缩和脑膜炎症的免疫机制不明问题，通过7 Tesla(7T) MRI技术结合112种血清蛋白分析，首次发现IL-15、TNF-α和BAFF与皮质病变正相关，PLXNB3与软脑膜强化(LME)相关，IL-1β与深部灰质(DGM)萎缩负相关。该研究为早期MS的精准诊断和靶向治疗提供了新型生物标志物组合，发表于《Scientific Reports》。

　　

多发性硬化(MS)作为一种中枢神经系统自身免疫性疾病，其病理特征远超出传统认识的"白质病变"范畴。近年研究发现，灰质脱髓鞘、脑膜炎症和深部灰质萎缩可能在疾病进展中扮演关键角色，但这些病变在早期MS中的免疫学特征仍如"黑箱"般难以窥探。更棘手的是，常规3T MRI对皮质病变和软脑膜强化(LME)的检出率不足50%，而尸检研究显示这些病变在疾病早期就已存在。这种诊断技术与病理现实的"时间差"，使得早期MS患者错失最佳干预窗口。在此背景下，哈佛医学院附属布莱根妇女医院多发性硬化中心的研究团队另辟蹊径，利用超高场强7T MRI的毫米级分辨率，首次系统揭示了早期MS患者血清免疫蛋白谱与灰质病变的精确关联，相关成果发表于《Scientific Reports》。

研究采用前瞻性队列设计，纳入57例确诊5年内的临床孤立综合征(CIS)或MS患者，所有受试者均在7T MAGNETOM Terra扫描仪完成标准化脑部MRI，并采集血清样本。关键技术包括：1) 7T MRI采用0.7mm³各向同性体素的MP2RAGE和FLAIR序列，实现皮质/深部灰质病变的亚毫米级检测；2) 通过半自动Jim软件(v.8)进行病变体积量化，并由专家盲法评估；3) 采用SIMOA、Luminex和Olink PEA三种技术平台分析112种血清蛋白；4) 统计模型校正性别、年龄和病程等混杂因素。

在皮质病变方面，研究发现血清IL-15和TNF-α水平与皮质病变体积/数量呈显著正相关(校正后p<0.05)。机制上，IL-15能促进细胞毒性T细胞穿越血脑屏障(BBB)，而TNF-α受体在脑膜炎症患者的皮质中异常高表达。有趣的是，具有B细胞抑制功能的FcRL2呈现保护性负相关，暗示B细胞调控在皮质脱髓鞘中的双重作用。通过通路分析，皮质病变与类风湿关节炎和细胞因子-受体相互作用通路高度关联，其中BAFF(促进B细胞存活)、IFN-γ和IL-1β构成核心分子网络。

关于软脑膜强化(LME)，PLXNB3作为轴突导向受体，其血清浓度与LME病灶数正相关(p<0.05)，可能参与免疫细胞向蛛网膜下腔迁移。相反，神经突触粘附分子CNTN5和神经酰胺代谢酶nCDase表现出保护性负关联，前者可能通过维持皮质神经元回路完整性发挥作用。值得注意的是，虽然神经丝轻链(sNfL)与LME存在相关，但关联强度较弱，提示传统白质损伤标志物对灰质病变的预测价值有限。

深部灰质(DGM)体积分析显示，促炎因子IL-1β与丘脑、壳核体积负相关，符合其在NLRP3炎症小体激活中的已知作用。而钙黏蛋白CDH6、唾液酸结合蛋白SIGLEC9和羟酰谷胱甘肽水解酶HAGH则与DGM体积正相关，其中SIGLEC9可能通过抑制NF-κB通路发挥神经保护作用。这些发现为解释MS患者早期出现的认知障碍提供了分子层面的新证据。

该研究的突破性在于：首次建立7T MRI定义的灰质病变与外周免疫标志物的精确映射关系，突破了过去依赖尸检或脑脊液取样的局限。发现的PLXNB3-LME、IL-15-皮质病变等新型关联，为开发针对"冰山之下"灰质损伤的靶向疗法指明方向。局限性包括样本量较小、未完全校正治疗干扰等。未来研究可纵向追踪这些标志物对残疾进展的预测价值，并探索其在个体化治疗决策中的应用。这项研究犹如为MS诊疗安装上"灰质病变雷达"，使临床医生能更早捕捉到传统影像学难以发现的隐匿性损伤，为实现MS的精准医疗迈出关键一步。