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本文通过校准的数学模型，对 2020 年全球及各区域单纯疱疹病毒（HSV）1 型和 2 型生殖器感染及相关生殖器溃疡疾病（GUD）的发病率和患病率进行估计。研究发现 HSV 感染全球高发，呼吁研发新预防和治疗措施，如疫苗，以控制感染、减轻疾病负担。
引言
单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus，HSV）1 型和 2 型能引发终身感染，在全球广泛传播，带来沉重的疾病和经济负担。HSV - 2 主要通过性传播，是多数国家复发性临床生殖器溃疡疾病（Genital ulcer disease，GUD）的首要病因，还会对患者的社交、心理产生负面影响，如影响性生活、降低生活质量，引发抑郁、焦虑等心理问题 ，并且会使感染艾滋病病毒（HIV）的风险增加三倍。HSV - 1 通常在儿童时期经口腔感染，表现为唇疱疹，也可能引发严重的神经、角膜和皮肤黏膜并发症。在成人中，若儿童时期未感染，也可能经性传播感染生殖器 HSV - 1，尤其在高收入国家，HSV - 1 性传播感染日益增多，已成为部分国家首次发作生殖器疱疹的主要病因 ，且其复发频率远低于 HSV - 2。此外，HSV - 1 和 HSV - 2 都可能在分娩时由感染的母亲传播给新生儿，或在出生后通过护理人员的口腔接触传播，导致新生儿疱疹，这是一种致残率和致死率都较高的疾病。
鉴于 HSV 感染的危害，世界卫生组织（WHO）倡导通过推进新的预防和治疗措施（如疫苗）来减轻其疾病负担。本文基于方法学改进及全球区域的标准化系统评价和荟萃分析数据，对 2020 年全球和区域生殖器 HSV 感染及相关 GUD 的发病率和患病率进行建模估计，旨在更新以往数据，为防控提供依据。
方法
模型输入
模型输入数据来自已发表的系统评价数据库。考虑到数据发表的时间跨度和样本收集与发表的时间差，研究人员将数据更新至 2022 年 3 月 30 日，但建模仅使用截至 2020 年收集的样本数据。由于已发表综述中的国家区域分组与 WHO 区域分组不同，研究人员将国家层面的数据重新分组为六个 WHO 区域。
研究人员还对每个数据点的 HSV 诊断检测方法的有效性进行了调查，咨询了华盛顿大学 HSV 诊断方法专家 Rhoda Ashley - Morrow 教授，排除了存在敏感性、特异性问题，尤其是 HSV - 1 和 HSV - 2 抗体可能存在交叉反应的检测方法。例如，检测 HSV - 2 感染时，检测方法需能特异性检测糖蛋白 G - 2 抗体 。此外，研究还排除了 ELISA 光学密度阳性截断值选择不当的研究。
数据综合方法参考 2016 年 WHO HSV 估计方法，并进行了调整，以改进研究方法、纳入 HSV - 1 和 HSV - 2 流行病学新发现、弥补特定区域数据的局限性 。HSV - 1 的纳入标准为 0 - 49 岁普通人群的抗体流行率（血清阳性率）测量，数据收集年份中点为 2004 - 2020 年（非洲和东南亚区域因数据可用性差，为 1995 - 2020 年）；HSV - 2 的纳入标准为 15 - 49 岁普通人群的抗体流行率测量，数据收集年份中点为 2004 - 2020 年。
研究使用 DerSimonian - Laird 随机效应模型和 Freeman - Tukey 双反正弦变换进行荟萃分析，用 R 语言的 meta 包计算不同性别和年龄的 HSV - 1 和 HSV - 2 合并平均流行率，这些估计值用于校准数学模型。
模型校准
HSV - 1 和 HSV - 2 发病率估计值通过最大似然法校准至合并平均流行率。在进行似然方程计算前，将 0% 和 100% 的流行率值分别重新编码为 0.1% 和 99.9%。校准过程中，假设感染力恒定（用 λ 表示），同时引入代表最大感染个体比例的 k 值，并与 λ 同时校准。假设个体从 0 岁开始可感染 HSV - 1，从 15 岁开始可感染 HSV - 2，使用 Microsoft Excel 的 Solver 函数进行校准。由于模型估计时间跨度为 1 年，未纳入生命动态因素，因为短期内死亡风险极小。
部分区域数据稀疏，如 WHO 东南亚区域 HSV - 1 校准仅使用单个数据点，东地中海区域 HSV - 2 校准也使用单个数据点。对于东地中海区域 HSV - 1 模型校准，因儿童数据少导致模型拟合偏差大，研究使用西太平洋区域儿童数据改善拟合效果，这是因为两个区域成人 HSV - 1 合并流行率相似。
患病率和发病率估计
将按性别和 5 岁年龄组平滑后的患病率估计值，以及模型拟合得到的校准发病率，应用于联合国人口司提供的 2020 年按性别和 5 岁年龄组的人口统计数据。
研究假设 15 岁以下个体的 HSV - 1 感染均为口腔感染，15 岁以上个体中，新感染的 72.4% 为生殖器感染，36.4% 为口腔感染（因存在口腔和生殖器双重感染，百分比总和超过 100% ）。研究生成了 15 - 49 岁个体的生殖器 HSV - 1 和 HSV - 2 感染估计值，计算了感染 HSV - 1 或 HSV - 2 的生殖器感染个体百分比，并对双重感染进行了校正 。同时还生成了 0 - 49 岁个体的口腔 HSV - 1 感染估计值。
此外，研究还进行了二次探索性分析，将 45 - 49 岁个体的感染流行率应用于 50 - 99 岁人群，以估计该年龄段的感染人数。研究还进行了不确定性分析，估计 95% 不确定区间（95% UI），所有估计值均在 Excel 中计算。
GUD 估计
研究使用两种方法估计由 HSV - 2 或生殖器 HSV - 1 感染引起的 GUD：一是计算 2020 年 15 - 49 岁人群中患 HSV GUD 的百分比和人数；二是计算 2020 年 15 - 49 岁个体中 HSV GUD 的总人日数。计算时应用了 HSV - 2 和生殖器 HSV - 1 感染的自然史估计值，包括首次发作的概率和持续时间、复发的概率、复发的长度和频率等，这些自然史估计值来自综合文献回顾中的研究级估计值汇总 。研究假设 HSV 相关 GUD 总负担等于 HSV - 2 和生殖器 HSV - 1 负担之和，所有估计值在 Excel 中计算，95% UI 的计算方法与 2016 年相同，通过对自然史参数和校准感染力进行 1000 次抽样得到。
合规性
本研究符合《准确和透明的健康估计报告指南》（GATHER）的建议，完整的 GATHER 清单可在在线补充材料中获取。
结果
模型输入和拟合
在筛选的 76972 篇文献中，1228 篇报告了 HSV - 2 和 / 或 HSV - 1 流行病学结果指标，其中 134 篇文章的数据符合 2020 年 HSV - 2 估计的纳入标准，82 篇文章的数据符合 2020 年 HSV - 1 估计的纳入标准 。与 2016 年相比，多数区域可用数据点增加，但部分区域代表国家数量未增加。
模型对 HSV - 2 和 HSV - 1 患病率与年龄的拟合效果良好，后续基于这些拟合结果生成了发病率和患病率估计值。
HSV - 2 感染
2020 年全球 15 - 49 岁人群中，新感染 HSV - 2 的人数估计为 2560 万（95% UI 2310 - 2940 万），其中女性 1560 万（95% UI 1380 - 1800 万），男性 1000 万（95% UI 840 - 1290 万）。非洲区域的 HSV - 2 发病率最高，男女感染人数近 1000 万，占全球感染人数的 38.3%。各区域 HSV - 2 发病率均随年龄增长而下降，非洲和美洲区域的年轻成年人发病率尤其高。
2020 年全球 15 - 49 岁人群中，HSV - 2 感染的现患人数估计为 5.195 亿（95% UI 4.643 - 6.113 亿），患病率为 13.3%（95% UI 11.9 - 15.6%） ，女性患病率（17.0%，95% UI 14.9 - 20.1%）高于男性（9.7%，95% UI 8.0 - 13.0%）。非洲区域患病率最高，感染人数也最多。在二次分析中，全球 50 - 99 岁人群中估计还有 3.891 亿人感染 HSV - 2。
生殖器 HSV - 1 感染
2020 年全球 15 - 49 岁人群中，新的生殖器 HSV - 1 感染人数估计为 1680 万（95% UI 1060 - 2240 万），女性和男性各 840 万（女性 95% UI 510 - 1150 万，男性 95% UI 500 - 1180 万）。西太平洋区域生殖器 HSV - 1 发病率最高，男女感染人数共计 480 万。各区域生殖器 HSV - 1 发病率随年龄增长而下降，美洲和欧洲区域的年轻成年人发病率较高。
2020 年全球 15 - 49 岁人群中，生殖器 HSV - 1 感染的现患人数估计为 3.762 亿（95% UI 2.356 - 4.835 亿），患病率为 10.2%（95% UI 6.4 - 13.1%） ，女性患病率（10.5%，95% UI 6.4 - 13.8%）略高于男性（9.9%，95% UI 5.9 - 13.4%）。美洲区域生殖器 HSV - 1 患病率最高，但西太平洋区域 15 - 49 岁感染人数最多。
所有生殖器 HSV 感染
2020 年全球 15 - 49 岁人群中，新的生殖器 HSV 感染（HSV - 2 和 / 或 HSV - 1）人数估计为 4240 万（95% UI 3370 - 5180 万），现患人数估计为 8.461 亿（95% UI 6.611 - 10.342 亿）。
HSV - 2 和 HSV - 1 GUD
2020 年 15 - 49 岁人群中，至少有一次 HSV - 2 GUD 发作的人数估计为 1.879 亿（95% UI 1.160 - 2.918 亿），患病率为 4.8%（95% UI 3.0 - 7.5%） ，女性患病率（6.2%，95% UI 3.8 - 9.6%）远高于男性（3.5%，95% UI 2.2 - 5.8%）。HSV - 2 GUD 的总人日数估计为 8675 亿（95% UI 5632 - 15068 亿），非洲区域患病率和人日数均最高。
2020 年 15 - 49 岁人群中，至少有一次 HSV - 1 GUD 发作的人数估计为 1670 万（95% UI 930 - 2520 万），患病率为 0.5%（95% UI 0.3 - 0.7%） ，美洲区域患病率最高，西太平洋区域人日数最多。
2020 年 15 - 49 岁人群中，至少有一次 HSV - 2 或 HSV - 1 GUD 发作的人数估计为 2.046 亿（95% UI 1.323 - 3.065 亿），总人日数估计为 8841 亿（95% UI 5795 - 15425 亿）。
所有和仅口腔 HSV - 1 感染
2020 年全球 0 - 49 岁人群中，新的（发病）HSV - 1 感染人数估计为 1.222 亿（95% UI 1.162 - 1.286 亿），非洲区域发病率最高，近 4000 万感染。HSV - 1 发病率随年龄增长而下降，在非洲和东地中海区域等患病率在较年轻年龄段达到饱和的地区，下降尤为明显。
2020 年全球 0 - 49 岁人群中，HSV - 1 感染的现患人数估计为 37.791 亿（95% UI 35.103 - 39.216 亿），患病率为 64.2%（95% UI 59.7 - 66.7%） ，非洲区域患病率最高，但西太平洋区域感染人数最多。在二次分析中，全球 50 - 99 岁人群中估计还有 15.236 亿人感染 HSV - 1。
2020 年全球 0 - 49 岁人群中，口腔 HSV - 1 感染的患病率估计为 58.6%（95% UI 53.5 - 62.1%），全球估计有 34.489 亿（95% UI 31.449 - 36.552 亿）人存在口腔感染，非洲区域口腔 HSV - 1 患病率最高。
讨论
2020 年，全球 15 - 49 岁人群中，约 2600 万人新感染 HSV - 2，5.2 亿人感染 HSV - 2，1.88 亿人至少经历一次由 HSV - 2 引起的 GUD；1700 万人新感染生殖器 HSV - 1，3.76 亿人感染生殖器 HSV - 1，1700 万人至少经历一次由 HSV - 1 引起的 GUD。全球 0 - 49 岁人群中，约三分之二（近 40 亿人）感染 HSV - 1（主要为口腔感染），当年新感染超 1.2 亿人。
HSV - 2 导致的生殖器感染和 GUD 估计值高于 HSV - 1。这是因为几乎所有 HSV - 2 感染均通过性传播且发生在生殖器部位，而多数 HSV - 1 感染在儿童时期经口腔感染，性传播感染占比相对较小。此外，HSV - 1 生殖器感染复发率远低于 HSV - 2，也使得 HSV - 1 对 GUD 的贡献相对较小。
与 2016 年相比，HSV - 2 全球患病率基本持平，但考虑人口结构变化（全球平均年龄增长、各区域人口比例改变），经人口统计学趋势调整后，HSV - 2 患病率呈缓慢下降趋势，这可能与艾滋病流行后人们性行为风险降低、性传播感染（STI）意识提高、HIV / STI 服务可及性增加、社会经济条件变化导致性网络结构改变等因素有关。
2020 年生殖器 HSV - 1 感染现患人数几乎是 2016 年的两倍。区域系统评价和建模分析表明，多个区域生殖器 HSV - 1 感染率上升、口腔感染率下降，显示出 HSV - 1 感染从口腔感染向生殖器感染转变的流行病学趋势。全球成年人口增长和平均年龄增加也导致生殖器 HSV - 1 现患病例数增多。
2016 年和 2020 年感染估计值的差异，部分归因于数据可用性的改善，尤其是对生殖器 HSV - 1 感染的捕捉。2020 年东南亚和西太平洋区域儿童的 HSV - 1 数据增多，使这些区域的年龄别患病率模式更接近实际情况。但由于两轮研究数据来源不同，在解释估计值的时间趋势差异或相似性时需谨慎。
本研究存在一定局限性。数据的可用性和代表性是估计 HSV - 1 和 HSV - 2 感染结果的主要挑战，尽管 2020 年基于全球区域的系统评价校准模型改善了这一问题，但仍需要更多高质量、有代表性的 HSV 流行病学数据。部分估计值（如生殖器 HSV - 1 感染）的 95% UI 较宽，因为输入数据有限。儿童 HSV - 1 患病率数据匮乏，而这对准确估计生殖器 HSV - 1 感染率至关重要。成人若儿童时期未感染口腔 HSV - 1，则可能感染生殖器 HSV - 1 ，但成人中生殖器与口腔 HSV - 1 感染比例的估计仅基于美国四项纵向研究的汇总数据，且仅针对
