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在 ER 阳性乳腺癌治疗中，术后内分泌治疗虽能降低复发风险，但仍有复发可能。研究人员开展了 “识别早期乳腺癌新辅助内分泌治疗反应预测基因表达” 的研究。结果发现 CXCL9 和 NPY1R 可作为预测内分泌治疗反应的生物标志物，有助于制定个性化治疗策略。
在乳腺癌的治疗领域，雌激素受体（ER）阳性乳腺癌是最为常见的临床亚型，约占病例总数的 80%。术后内分泌治疗是这类患者的标准治疗方案，能降低 40 - 50% 的相对复发风险以及 30 - 40% 的乳腺癌死亡率，绝经后女性常用芳香化酶抑制剂（AIs）。然而，即便采用了这些降低风险的策略，早期 ER 阳性乳腺癌患者在完成 5 年内分泌治疗后，复发风险仍至少持续 15 年。目前，识别哪些患者需要额外的化疗、细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制剂或延长内分泌治疗，仍是一个重大挑战。
虽然已有一些多基因检测方法，如 Oncotype DX、MammaPrint 和 EndoPredict，能比传统的临床病理评估提供更准确的预后预测，Oncotype DX 还能评估术后内分泌治疗联合化疗的潜在益处，但专门研究预测内分泌治疗反应的基因表达谱的研究仍十分有限。同时，治疗后的 Ki67 水平是治疗反应和预后的潜在指标，研究表明术前内分泌治疗后 Ki67 水平若得到充分抑制（低于 2.7%），后续术后内分泌治疗有望实现长期生存；POETIC 试验也显示，术前内分泌治疗两周后 Ki67 水平低于 10% 的患者预后明显更好。不过，仅依据 Ki67 水平选择治疗方案存在问题，对内分泌治疗天生无反应的患者进行短期新辅助内分泌治疗（sNAET）不仅无效，还可能有害。
为了解决这些问题，日本熊本大学（Kumamoto University）的研究人员开展了一项研究，旨在识别与 sNAET 后 Ki67 降低相关的基因。该研究成果发表在《Breast Cancer Research and Treatment》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。样本来源于 2013 - 2023 年熊本大学医院收治的绝经后原发性 ER 阳性 / 人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性且无远处转移的乳腺癌患者，共收集 97 例组织样本。通过免疫组织化学分析（IHC）定量评估 ER、孕激素受体（PgR）、HER2 和 Ki67 的表达水平。使用 RNA 测序（RNA - seq）对新鲜冷冻组织样本进行基因表达分析，之后用实时定量逆转录 PCR（RT - qPCR）在新鲜冷冻（FF）和福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织样本中验证差异表达基因（DEG） ，还进行了逻辑回归分析评估基因表达水平与 Ki67 降低之间的关联。
研究结果如下：
- 患者和肿瘤特征：147 例病例中，97 例 FFPE 标本因满足检测条件被选入研究。研究 1 中，H - H 组和 H - L 组患者的临床病理特征无显著差异；研究 2 涉及更大的验证队列，两组间 Ki67 水平和组织学分级存在显著差异。
- RNA - seq 识别差异表达基因：分析发现 H - H 组有 5 个基因上调，8 个基因下调。其中 CXCL9 和 ABCA12 在 H - H 组显著上调，与内分泌治疗反应不佳相关；NPY1R 在 H - L 组显著上调，提示反应性更好。
- RT - qPCR 验证差异基因表达：对研究 1 中相同病例的 FF 和 FFPE 样本进行 RT - qPCR，多数 DEG 在两种组织保存方法中的表达水平呈显著正相关。
- 验证队列中 DEG 的验证：在验证队列（研究 2）中，通过 RT - qPCR 进一步验证，ABCA12 和 CXCL9 在 H - H 组表达更高，NPY1R 和 STEAP4 在 H - L 组表达更高。
- 逻辑回归分析：单变量分析显示 ABCA12、CXCL9 与 Ki67 降低呈负相关，NPY1R 呈正相关；多变量分析表明只有 CXCL9 和 NPY1R 是 Ki67 降低的显著预测因子，且调整相关因素后，二者仍是独立预测因子。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次识别出 CXCL9 和 NPY1R 是预测 sNAET 后 Ki67 降低的潜在替代标志物。CXCL9 与 Ki67 水平降低不佳相关，NPY1R 则与改善 Ki67 反应有关，二者可能作为内分泌治疗反应的预测生物标志物。不过，研究存在一定局限性，如样本量较小、治疗持续时间存在差异、研究具有回顾性、组织保存方法影响基因表达测量准确性、mRNA 表达不一定反映蛋白质水平、生物学机制不明等。尽管如此，若在更大队列中得到验证，这些发现将有助于制定更个性化的治疗策略，识别不太可能从单独内分泌治疗中获益的患者，指导是否需要额外的化疗或靶向治疗等。未来需要更大规模、前瞻性、多中心的队列研究和功能实验来进一步验证这些发现，并明确其作为预测 Ki67 降低标志物的实用性。
