FLIPL通过非寡聚化途径调控Caspase-8介导的细胞死亡与炎症信号通路

来自国际团队的研究人员为解析Caspase-8-FLIP相互作用机制，构建了Casp8FGLG/FGLG突变小鼠模型，发现FLIPL在抑制坏死性凋亡（necroptosis）、促进凋亡（apoptosis）及调控炎症中的关键作用。当同时敲除Cflar和Mlkl基因时，小鼠出现淋巴增殖性疾病（LPR），该研究为自身免疫性淋巴增殖综合征（ALPS）的机制研究提供了新视角。

　　在细胞死亡调控领域，Caspase-8（半胱天冬酶-8）如同一个多面手：既能启动凋亡程序（apoptosis），又能阻止细胞"爆炸式"死亡——坏死性凋亡（necroptosis）。有趣的是，它的搭档FLIP_L（由Cflar基因编码）像精准的调控开关：允许凋亡信号通过，同时阻断坏死性凋亡通路。研究人员构建了无法形成寡聚体的Casp8^FGLG/FGLG突变小鼠，发现FLIP_L缺失会导致胚胎致死，但敲除坏死性凋亡关键基因Mlkl后，小鼠竟存活下来并患上淋巴增殖性疾病（LPR）。这揭示了Caspase-8-FLIP异源二聚体的精妙平衡：不依赖寡聚化即可抑制坏死性凋亡，同时调控炎症和自身免疫反应，为人类ALPS疾病机制提供了动物模型层面的突破性证据。