链霉素靶向肿瘤起始细胞：通过破坏氧化磷酸化实现抗转移治疗新策略

本研究揭示链霉素（SM）通过其独特的醛基结构选择性靶向肿瘤起始细胞（TICs），抑制线粒体细胞色素c氧化酶复合物亚基COX1表达，引发铁依赖性ROS介导的细胞死亡。该机制独立于经典铁死亡途径，为克服TICs对传统治疗的耐药性提供新思路，对晚期癌症转移防治具有重要临床意义。

　　链霉素靶向肿瘤起始细胞的分子机制揭秘
研究团队发现临床常用抗生素链霉素（SM）能特异性杀伤结肠癌和乳腺癌来源的肿瘤起始细胞（TICs）。这种选择性杀伤作用依赖于SM分子中独特的醛基结构——将其还原为二氢链霉素（DSM）后活性完全丧失。通过体外悬浮培养模型和动物实验证实，SM显著抑制TICs的成球能力和转移灶形成。

SM引发线粒体依赖性细胞死亡的独特途径
不同于经典铁死亡（ferroptosis），SM通过结合线粒体核糖体选择性抑制COX1蛋白合成，导致细胞色素c氧化酶复合体功能障碍。这引发线粒体超氧化物爆发性产生，伴随线粒体基质肿胀和嵴结构破坏。有趣的是，虽然出现铁蓄积和ROS升高，但未观察到脂质过氧化现象，且GPX4活性不受影响。

关键结构决定功能特异性
化学结构分析显示，SM在氨基糖苷类抗生素中独具特色：含有链霉胍核心和α-羟基醛基。对比实验证实，其他氨基糖苷类（如新霉素、庆大霉素）均无类似效应。合成的SM衍生物（链霉酸、链霉胺等）也丧失活性，证实完整分子结构的重要性。

细胞防御机制的转录组特征
存活TICs表现出独特的抗氧化基因表达谱，包括AKR1C2/3、HMOX1等8个关键基因上调。这种NRF2非依赖性的转录重编程可能是TICs获得性耐药的重要机制。铁螯合剂去铁胺（DFO）和抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）能部分逆转SM的杀伤效应。

治疗潜力与转化前景
研究证实SM在体内外均能有效抑制TICs的自我更新和转移能力。考虑到SM已是FDA批准药物，该发现为晚期癌症治疗提供了快速转化的可能性。未来研究可聚焦于SM结构优化，在保留抗TIC活性的同时降低耳毒性等副作用。

这项研究不仅揭示了抗生素抗癌的新机制，更为靶向肿瘤干细胞代谢脆弱性提供了理论框架。SM通过干扰线粒体OXPHOS精确打击TICs的特性，为克服癌症复发和转移这一临床难题开辟了新途径。