解析质子感知机制：揭秘质子感应 G 蛋白偶联受体（GPCR）激活过程

为探究质子感应 GPCR（G 蛋白偶联受体）感知质子和激活的分子机制，研究人员开展了对人源 GPR4 的研究。通过冷冻电镜（cryo-EM）技术解析其非激活与激活状态结构，发现 3 个胞外组氨酸残基关键，拮抗剂可阻碍激活，为药物研发提供框架。

　　维持细胞、组织和系统水平的 pH 值对人体健康至关重要。质子感应 G 蛋白偶联受体（GPCR）通过感知细胞外酸度来调节生理和病理过程。然而，这些受体的质子感应和激活的分子机制仍不清楚。研究解析了人源 GPR4（一种典型的质子感应 GPCR）在非激活和激活状态下的冷冻电镜（cryo-EM）结构。研究发现，三个细胞外组氨酸残基对人源 GPR4 的质子感应至关重要。质子的结合诱导 GPR4 的胞外环（ECLs），尤其是 ECL2 发生显著的构象变化，从螺旋 - 环转变为 β - 转角 - β 构型。这种转变导致氢键网络和疏水堆积的重排，通过非经典基序传递，以容纳 G 蛋白。此外，拮抗剂 NE52 - QQ57 通过阻止疏水堆积重排来阻碍人源 GPR4 的激活。这些发现为理解人类质子感应 GPCR 的激活机制提供了分子框架，有助于未来的药物研发。