综述：三维基因组折叠在表观遗传调控与细胞记忆中的作用

这篇综述深入探讨了三维（3D）基因组折叠与表观遗传状态（如H3K27me3、H3K9me2/3）的动态关联，揭示了其通过染色质区室化（A/B compartments）、染色质环（chromatin looping）和核内定位（如核纤层关联域LADs）调控基因表达的机制。文章强调基因组空间组织作为表观遗传新层（epigenetic layer）通过有丝分裂传递细胞记忆的潜力，并剖析了黏连蛋白（cohesin）与染色质状态驱动的折叠模式的拮抗作用。

　　

三维基因组折叠的表观遗传调控与细胞记忆

哺乳动物基因组的折叠原则

哺乳动物基因组通过黏连蛋白（cohesin）依赖的环挤压（loop extrusion）和染色质状态驱动的两种机制折叠，形成部分重叠但功能拮抗的结构。活性染色质（euchromatin）与异染色质（heterochromatin）通过相分离（phase separation）和核内定位（如核纤层或核孔复合体NPCs附近）实现空间隔离。超深Hi-C图谱显示，区室化（compartments）可精细至千碱基尺度，且增强子-启动子（E-P）环的形成常独立于黏连蛋白，依赖转录机器（如RNAPII）的活性。

基因组折叠与表观基因组的关联

染色质状态（如H3K27ac标记的活性区域或H3K9me3标记的沉默区域）直接决定核内空间定位。例如，异染色质富集于核 periphery，而活性染色质倾向于核 interior。多梳抑制复合物（PRC1/2）通过介导H3K27me3依赖的染色质环和空间聚集，维持发育基因的沉默状态。值得注意的是，黏连蛋白的急性缺失会增强多梳介导的相互作用，凸显两者间的动态平衡。

表观遗传驱动的基因表达调控

染色质环不仅通过E-P接触激活基因（如LDB1在红细胞中聚集转录因子），还可通过跨染色体互作（trans contacts）实现调控，如嗅觉神经元中单一嗅觉受体（OR）基因的选择性激活。此外，组蛋白修饰（如H3K27me3）的传播依赖三维接触，形成表观遗传反馈环路。

细胞记忆与三维基因组

有丝分裂期间，染色体经历剧烈重构：condensin介导的环挤压消除间期结构，但部分表观信息（如H3K9me2）通过核纤层重定位保留。退出有丝分裂后，区室化和E-P环早于黏连蛋白结构的重建，提示染色质固有属性对记忆的贡献。研究还发现，基因组折叠具有滞后性（hysteresis），即当前构象受历史状态影响，可能通过核内纳米结构（如核 speckles）稳定转录程序。

未来挑战

关键问题包括：三维折叠如何精确调控基因表达？有丝分裂中染色质环的传递机制是什么？单细胞水平的高通量成像和动态扰动实验将为此提供新见解。此外，DNA复制过程中组蛋白修饰的对称继承与三维结构的关系仍需探索。

全文通过整合前沿实验与模型，阐明三维基因组作为表观遗传载体在细胞命运决定中的核心作用，为发育和疾病研究提供了新视角。