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在癌症治疗面临诸多难题，如肿瘤耐药、缺乏可靠生物标志物的背景下，研究人员开展了对细胞周期蛋白依赖性激酶 25（CDC25）家族的研究。发现 CDC25 家族在多种癌症中表达异常，且 CDC25A 抑制可使黑色素瘤细胞对多柔比星和自然杀伤（NK）细胞疗法更敏感，为癌症诊疗提供新方向。
癌症，这个全球范围内的健康杀手，严重威胁着人类的生命。据 2024 年全球癌症统计数据显示，2022 年新增近 2000 万癌症病例，1000 万人因癌症离世。尽管化疗、靶向治疗和免疫治疗不断发展，但肿瘤耐药、临床反应不佳以及缺乏可靠生物标志物等问题依旧突出。黑色素瘤，因其分子复杂性，成为研究癌症进化和治疗耐药的典型模型，然而其早期诊断标志物的缺失和治疗局限性，严重阻碍了临床治疗效果的提升。
在此背景下，北京生物技术研究所、南方医科大学等多家机构的研究人员，针对细胞周期蛋白依赖性激酶 25（CDC25）家族展开了深入研究。他们发现，CDC25 家族在多种癌症中表达异常，与患者预后密切相关，并且在黑色素瘤的恶性进展中发挥着关键作用。尤为重要的是，抑制 CDC25A 不仅能够抑制黑色素瘤细胞增殖，还能增强其对化疗药物多柔比星和 NK 细胞疗法的敏感性。这一研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上，为黑色素瘤的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略，有望推动癌症治疗领域的重大进展。
研究人员在开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。他们从多个公共数据库获取数据，如癌症基因组图谱（TCGA）、基因型组织表达（GTEx）数据库等，进行表达分析。通过 Cox 回归分析评估 CDC25 家族成员表达与患者生存的关系，利用 UCSCXenaShiny v2 数据库分析 DNA 甲基化状态，借助 cBioProtal 数据库分析基因改变情况。此外，还进行了细胞实验，包括细胞培养、转染，以及蛋白质检测相关的免疫荧光、Western blot 分析等。
下面来看具体的研究结果：
- CDC25 家族在肿瘤组织中的异常表达：研究人员利用空间转录组数据集和单细胞转录组数据集，发现 CDC25 家族在恶性细胞微区域表达增强。整合 TCGA 和 GTEx 数据后，进一步发现该家族在 14 种癌症中表达上调，在部分癌症中表达下调。通过免疫组化和 Western blot 实验，证实了其在蛋白质水平的表达差异，且免疫荧光染色显示 CDC25A/C 主要在细胞核表达，CDC25B 在细胞质表达。
- CDC25 家族在多种癌症中的预后和预测价值：运用 TCGA 数据集分析发现，CDC25 家族成员在部分癌症中是患者的风险因素，在另一些癌症中则是保护因素。ROC 曲线表明，该家族在 12 种癌症中具有较高的诊断效率。这说明 CDC25 家族可作为多种癌症的独立预测因子。
- CDC25 家族成员的 DNA 甲基化和基因改变：分析 UCSC Xena 数据库发现，CDC25 家族成员的启动子 DNA 甲基化在多种癌症中存在改变，且不同成员在不同癌症中的甲基化模式各异。通过 cBioProtal 数据库分析突变情况，发现约 3 - 4% 的患者在多种癌症中出现 CDC25 家族突变，主要为错义突变。
- CDC25 家族表达与黑色素瘤恶性程度的关联：以黑色素瘤为研究对象，通过 RNA - seq 数据发现 CDC25 家族在肿瘤组织中高表达，且与肿瘤增殖和转移相关。高表达 CDC25A/C 的黑色素瘤患者预后较差，空间转录组分析显示其表达与肿瘤细胞含量正相关，且 CDC25A 表达与甲基化水平呈负相关。
- CDC25A 抑制的肿瘤抑制作用：研究发现，在 CDC25 家族中，CDC25A 在黑色素瘤进展中起主导作用。构建稳定的 CDC25A 敲低细胞系，以及使用抑制剂 NSC663284 和甲萘醌处理细胞后发现，抑制 CDC25A 可抑制细胞增殖、使细胞周期停滞在 G2/M 期，并抑制上皮 - 间质转化（EMT）过程。
- CDC25A 抑制使黑色素瘤细胞对多柔比星化疗更敏感：多柔比星和紫杉醇是治疗黑色素瘤的常用化疗药物。研究发现，多柔比星的敏感性与 CDC25A mRNA 水平呈负相关，联合使用 NSC663284 和多柔比星处理黑色素瘤细胞，可降低细胞活力，表明抑制 CDC25A 能增加黑色素瘤对多柔比星的敏感性。
- CDC25A 抑制增强 NK 细胞对黑色素瘤细胞的杀伤作用：研究分析了 CDC25A 表达和 NK 细胞浸润对黑色素瘤患者生存的影响，发现低 CDC25A 表达和高活化 NK 细胞浸润的患者总生存期（OS）最佳。实验证实，抑制 CDC25A 可增强 NK 细胞对黑色素瘤细胞的杀伤作用。
综上所述，该研究全面揭示了 CDC25 家族在癌症进展和临床诊断中的重要作用，表明其可作为多种癌症有价值的预后生物标志物。同时，证实了抑制 CDC25A 能够增强黑色素瘤细胞对化疗和 NK 细胞治疗的敏感性，为黑色素瘤的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略，对推动癌症治疗领域的发展具有重要意义。不过，研究也存在一定局限性，后续还需进一步探究 CDC25A 在体内外调节黑色素瘤进展的潜在机制，以便为临床治疗提供更坚实的理论依据。
