脊髓小胶质细胞CB2受体通过调控STAT1信号通路抑制慢性瘙痒的神经免疫机制研究

这篇突破性研究揭示了脊髓小胶质细胞中大麻素受体CB2R在慢性瘙痒中的关键作用。通过单细胞测序和分子机制研究，发现CB2R激活可诱导SOCS3表达，抑制p38/STAT1磷酸化，进而调控GRP/GRPR神经元突触传递。该研究为慢性瘙痒治疗提供了新的靶点，阐明了神经-免疫互作在慢性瘙痒中的重要作用。

　　

脊髓小胶质细胞CB₂受体调控慢性瘙痒的神经免疫机制

研究背景
慢性瘙痒是严重影响生活质量的临床常见症状，其发病机制尚未完全阐明。近年研究发现，外周免疫细胞和神经元相互作用在瘙痒发生中起重要作用，但中枢神经系统特别是脊髓水平的作用机制仍需深入探索。内源性大麻素系统在调节神经炎症和神经元兴奋性中发挥关键作用，其中大麻素受体2型（CB₂R）主要在免疫细胞和小胶质细胞中表达，但其在慢性瘙痒中的作用尚不清楚。

主要发现

1. CB₂R激活显著缓解慢性瘙痒
   研究发现，脊髓内注射CB₂R选择性激动剂AM1241或GW405833可显著减轻1-氟-2,4-二硝基苯（DNFB）诱导的过敏性接触性皮炎和咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病样皮炎模型小鼠的瘙痒行为。值得注意的是，这种抗瘙痒作用具有特异性，对组胺、氯喹或化合物48/80诱导的急性瘙痒无效。

2. CB₂R主要表达于脊髓小胶质细胞
   通过RNA原位杂交和免疫荧光染色证实，脊髓中CB₂R主要表达于小胶质细胞，且在慢性瘙痒模型中表达显著上调。原代培养的小胶质细胞实验进一步验证了这一发现。

3. 小胶质细胞活化促进慢性瘙痒
   研究发现DNFB模型小鼠脊髓小胶质细胞出现明显活化，表现为数量增加、胞体增大、突起缩短和复杂性降低。通过多种方法调控小胶质细胞活性：

• 使用Tmem119;iDTR小鼠特异性清除小胶质细胞
• 在Tmem119;hM4Di小鼠中化学遗传学抑制小胶质细胞
• 药理学抑制小胶质细胞活性（米诺环素）
  这些干预均能显著减轻慢性瘙痒。相反，化学遗传学激活小胶质细胞则加重瘙痒行为。

1. 单细胞测序揭示小胶质细胞异质性
   通过单细胞RNA测序分析，研究人员鉴定出6个小胶质细胞亚群：

• Mg_Tmem119：稳态小胶质细胞
• Mg_Stat1：促炎性小胶质细胞，高表达干扰素相关基因
• Mg_Socs3：抗炎性小胶质细胞，高表达SOCS3
  研究发现DNFB刺激后Mg_Stat1比例增加，而AM1241处理后Mg_Socs3比例显著升高。轨迹分析显示CB₂R激活促使小胶质细胞从促炎状态向抗炎状态转化。

1. CB₂R-SOCS3-STAT1信号轴的作用机制
   分子机制研究表明：

• CB₂R激活上调SOCS3表达
• SOCS3抑制JAK1和STAT1磷酸化
• p38磷酸化参与STAT1 Ser727位点的磷酸化
• STAT1抑制剂氟达拉滨可减轻瘙痒
  在BV2小胶质细胞系中，IFN-γ刺激可增加p-STAT1表达，而AM1241预处理可逆转这一效应。

1. 小胶质细胞-神经元相互作用
   电生理研究发现：

• DNFB模型小鼠脊髓GRP⁺和GRPR⁺神经元兴奋性和突触传递增强
• AM1241处理可抑制这种异常兴奋
• 小胶质细胞来源的IL-1β可能参与神经元活化
• IL-1受体拮抗剂可减轻瘙痒行为

研究意义
该研究首次系统阐明了脊髓小胶质细胞CB₂R在慢性瘙痒中的关键作用，揭示了CB₂R-SOCS3-STAT1这一新的信号通路，为慢性瘙痒的治疗提供了潜在新靶点。研究还深入解析了小胶质细胞异质性及其与神经元的相互作用机制，为理解神经免疫调控在慢性瘙痒中的作用提供了重要理论基础。

与慢性疼痛的差异
值得注意的是，研究发现慢性瘙痒