Lenalidomide联合R-DHAP方案作为复发/难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤挽救性治疗的I/II期临床研究：疗效与安全性分析

编辑推荐：针对复发/难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤(aNHL)治疗困境，德国多中心团队开展R-DHAP联合Lenalidomide(R2-DHAP)的I/II期研究。确定Lenalidomide最大耐受剂量为15 mg/d（第1-7天），总体缓解率(ORR)达60.6%，完全缓解(CR)率27.3%，且不影响干细胞采集。该研究为CAR-T桥接治疗提供新选择，发表于《Annals of Hematology》。

　　侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤(aNHL)的治疗始终是血液肿瘤领域的重大挑战，特别是对于复发/难治性患者，传统铂类挽救方案如R-DHAP（利妥昔单抗+地塞米松+阿糖胞苷+顺铂）的缓解率仅40-60%，且自体干细胞移植(ASCT)后2年无进展生存率不足25%。尽管CAR-T细胞疗法革新了治疗格局，但活动性淋巴瘤患者仍面临治疗失败风险，凸显有效桥接治疗方案的重要性。

德国血液肿瘤协作组(DSHNHL)开展这项开放标签、多中心I/II期研究，探索免疫调节剂Lenalidomide联合R-DHAP(R2-DHAP)的安全性与疗效。研究纳入33例18-70岁复发/难治性aNHL患者，采用剂量递增设计（5-20 mg Lenalidomide，不同给药周期），主要终点为确定最大耐受剂量(MTD)，次要终点包括总体缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)。

关键技术方法包括：1）采用3+3剂量递增设计评估5个剂量水平的Lenalidomide安全性；2）标准R-DHAP方案联合给药（利妥昔单抗375 mg/m² d1，顺铂100 mg/m² d2，阿糖胞苷2 g/m² d3，地塞米松40 mg d2-5）；3）通过CT评估采用修订版疗效标准判定CR/PR；4）监测干细胞采集效率（CD34⁺细胞数≥2×10⁶/kg为成功）。

研究结果显示：

• 剂量探索：剂量水平3（Lenalidomide 15 mg d-6至+7）出现4例剂量限制性毒性（血小板减少/中性粒细胞减少），确定MTD为15 mg d1-7。
• 安全性：77%治疗周期出现3-4级血液学毒性，但无治疗相关死亡。2例血栓事件发生在抗凝预防期间。
• 干细胞采集：88.9%患者成功采集（中位数12.3×10⁶/kg CD34⁺细胞），但剂量水平3采集效率降低。
• 疗效：ITT人群ORR 60.6%（CR 27.3%），完成3周期治疗的PP人群ORR达81.3%（CR 50%）。中位PFS为10.7个月（ITT）和18.9个月（PP）。

讨论指出，R2-DHAP方案相较历史数据展现出更优的ORR（较CORAL研究中R-DHAP提高近10%），且不影响干细胞采集。研究创新性在于：1）首次证实Lenalidomide短期应用（7天/周期）即可增效；2）明确延长给药时间（14天）会增加血液毒性；3）为CAR-T前桥接治疗提供新选择。局限性包括样本量较小和缺乏分子分型数据。

该研究为复发/难治性aNHL建立了安全有效的联合方案，证实免疫调节剂与经典化疗的协同作用。未来需探索该方案在特定亚型（如ABC型DLBCL）中的疗效，以及优化与CAR-T序贯治疗的策略。