编辑推荐：
子痫前期危害严重且缺乏精准预测指标。研究人员开展 Cystatin 6（CST6）和 Legumain（LGMN）在子痫前期中作用的研究。结果发现二者在胎盘和母体循环中表达失调，或参与胎盘发育和内皮功能障碍。该研究为理解子痫前期病理提供新视角。
子痫前期，这个妊娠期的 “潜伏杀手”，严重威胁着母婴健康。全球每年约有 400 万女性被诊断出患有子痫前期，导致超过 7 万例孕产妇死亡和 50 万例婴儿死亡。目前，唯一的治疗方法是分娩，但如果子痫前期发作过早，这一 “解药” 也会带来严重后果。在诊断方面，虽然可溶性 fms 样酪氨酸激酶 - 1（sFlt-1）和胎盘生长因子（PlGF）是临床常用的生物标志物，但没有单一的生物标志物能准确预测子痫前期的发生。因此，探寻新的生物标志物和治疗靶点，深入理解子痫前期的病理生理机制，成为了医学领域亟待攻克的难题。
在这样的背景下，来自澳大利亚墨尔本大学、德国柏林 Charité - Universit?tsmedizin 等机构的研究人员开展了一项关于 Cystatin 6（CST6，一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂）和 Legumain（LGMN，一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶）在子痫前期中作用的研究。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为子痫前期的研究开辟了新的方向。
研究人员运用了多种关键技术方法。在样本获取上，收集了早发型子痫前期（＜34 周妊娠）患者的胎盘组织和血浆样本，以及正常妊娠的对照样本；还利用了 Biomarker and Ultrasound Measures for Preventable Stillbirth（BUMPS）队列样本用于预测研究。技术手段方面，通过定量逆转录聚合酶链反应（RT-qPCR）检测基因表达，酶联免疫吸附试验（ELISA）测量蛋白水平，并且借助单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和单细胞核 RNA 测序（snRNA-seq）分析细胞类型特异性表达。
研究结果如下：
- 胎盘 mRNA 表达差异：通过对 78 例早发型子痫前期患者和 30 例孕周匹配的对照组胎盘组织进行 RT-qPCR 检测，发现子痫前期患者胎盘 CST6 mRNA 表达显著增加（P<0.0001），且在对照组中，CST6 mRNA 表达与孕周和胎儿出生体重呈弱至中度正相关，但在子痫前期组中无此关联。LGMN mRNA 表达则显著降低（P=0.0309） ，且在两组中均与孕周和胎儿出生体重无显著关联。
- 循环蛋白水平变化：对 35 例早发型子痫前期患者和 27 例对照组的血浆样本进行 ELISA 检测，发现子痫前期患者血浆中 CST6 蛋白浓度显著升高（P=0.0108），而 LGMN 水平无变化。在 36 周妊娠时，对 BUMPS 队列中 21 例子痫前期患者和 184 例对照组样本检测发现，子痫前期患者循环 CST6 升高（P=0.008） ，LGMN 降低（P=0.0135） ，CST6/LGMN 比值显著增加（P=0.0003） ，不过单独使用 CST6、LGMN 或其比值预测子痫前期的能力有限。
- 细胞分化中的表达：利用人类滋养层干细胞（hTSC）分化模型，发现 hTSC 分化为合体滋养层细胞或绒毛外滋养层细胞（EVT）后，CST6 和 LGMN mRNA 表达均显著增加，且在合体滋养层细胞中表达更高。scRNA-seq 和 snRNA-seq 分析也验证了这一表达模式，并且发现 CST6 和 LGMN 在不同细胞类型中的表达存在差异。
- 缺氧和炎症对表达的影响：在合体滋养层细胞中，缺氧（1% O2）会使 CST6 表达显著增加（P=0.0006） ，而 LGMN 表达不变；但在胎盘外植体中，炎症细胞因子（TNFα、IL-6）和缺氧处理对 CST6 和 LGMN 表达均无影响。在人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中，TNFα 诱导的内皮功能障碍会降低 CST6 表达（P=0.0015） ，对 LGMN 表达无影响；而重组 CST6 会在 TNFα 存在的情况下加剧内皮功能障碍并增加 LGMN 表达。
研究结论和讨论部分指出，CST6 和 LGMN 在子痫前期患者的胎盘和循环中存在显著的表达失调，二者呈负相关关系。虽然它们作为子痫前期预测生物标志物的性能一般，但在胎盘发育和功能方面可能发挥重要作用。CST6 对 LGMN 的调节或许参与了胎盘细胞外基质和组织重塑过程，子痫前期中 LGMN 水平降低以及 CST6 对其的进一步抑制，可能会扰乱胎盘发育。此外，高循环 CST6 可能会加剧子痫前期患者的母体内皮功能障碍。不过，该研究也存在局限性，如需要进一步探究 CST6 和 LGMN 在滋养层细胞分化和功能中的作用，以及炎症和缺氧对 EVT 细胞和二者表达的影响。总体而言，这项研究首次描述了 CST6 和 LGMN 在人类妊娠病理中的作用，为深入理解子痫前期的发病机制提供了新的视角，为未来开发新的诊断方法和治疗策略奠定了基础。
