早期生长反应基因1（Egr-1）通过调控Foxp3促进调节性T细胞分化改善自身免疫性疾病

本研究针对自身免疫性疾病中调节性T细胞（Treg）功能失调的核心问题，揭示了早期生长反应基因1（Egr-1）通过Raf-Erk信号通路激活Foxp3表达，促进Treg分化并缓解实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的分子机制。研究人员发现Egr-1激动剂Calycosin（CAL）可显著减轻EAE症状，为多发性硬化症（MS）等疾病提供了新型治疗靶点。

　　自身免疫性疾病如多发性硬化症（MS）和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的核心矛盾在于免疫系统“敌我不分”，其中CD4⁺ T细胞亚群失衡——促炎的T_H17细胞过度活跃而抑炎的调节性T细胞（T_reg）功能缺陷，是导致疾病进展的关键。尽管已知转录因子Foxp3是T_reg的“主控开关”，但其上游调控网络仍存在空白。上海中医药大学的研究团队通过转录组分析发现，锌指蛋白家族成员早期生长反应基因1（Egr-1）在EAE小鼠和MS患者的CD4⁺ T细胞中显著下调，且与疾病严重程度负相关，由此揭开了Egr-1-Foxp3轴在免疫调控中的全新角色。

研究团队运用了条件性基因敲除小鼠（Egr-1^f/f CD4-cre⁺）、RNA测序、染色质免疫共沉淀（ChIP）、双荧光素酶报告基因检测及流式细胞术等技术，并结合MS患者外周血样本分析。

Egr-1缺失加剧EAE并破坏T_reg/T_H17平衡
通过比较轻度和重度EAE小鼠CD4⁺ T细胞的转录组，Egr-1被鉴定为差异最显著的调控因子之一。在CD4⁺ T细胞中特异性敲除Egr-1的小鼠表现出更早的EAE发病、更高的神经功能评分，以及脊髓中更严重的炎症浸润和脱髓鞘。机制上，Egr-1缺失导致T_reg比例下降而T_H17细胞扩增，且体外分化实验证实Egr-1直接促进T_reg生成，但不影响T_H17分化。

Egr-1直接激活Foxp3转录
研究发现Egr-1通过结合Foxp3启动子区（-131 bp至-124 bp的保守序列“CGCCC(A/C)CGC”）直接上调其表达。在Jurkat细胞和原代CD4⁺ T细胞中，Egr-1过表达显著增加Foxp3蛋白水平，而突变该结合位点则完全阻断这一效应。值得注意的是，即便中和TGF-β，Egr-1仍能独立诱导Foxp3表达，提示其不依赖于经典细胞因子通路。

TGF-β通过Raf-Erk-Egr-1非经典通路调控T_reg
传统认知中，TGF-β通过Smad3信号促进Foxp3表达。但本研究揭示了一条新路径：TGF-β激活Ras-Raf-Mek-Erk级联反应，进而磷酸化Egr-1。使用Raf抑制剂GW5074或Erk抑制剂U0126均能阻断TGF-β对Egr-1和Foxp3的诱导作用。当Smad3被抑制时，Raf-Egr-1通路的代偿性激活部分挽救了T_reg分化缺陷，表明两条通路并行存在。

天然激动剂Calycosin的治疗潜力
通过筛选，异黄酮类化合物Calycosin（CAL）被鉴定为Egr-1的高效激动剂。在EAE模型中，CAL治疗显著降低神经评分、减少脊髓病变，并恢复T_reg/T_H17平衡。这种保护作用完全依赖于CD4⁺ T细胞的Egr-1表达，因为其在敲除小鼠中无效。有趣的是，临床MS药物芬戈莫德（FTY-720）和醋酸格拉替雷（GA）同样能上调Egr-1，暗示其疗效可能部分通过该机制实现。

这项研究不仅阐明了Egr-1-Foxp3轴在自身免疫调控中的核心地位，还提出了靶向Egr-1的治疗策略。从转化医学角度看，天然化合物CAL或可成为MS的潜在药物，而Egr-1表达水平或许能作为疾病活动度的生物标志物。此外，研究揭示了TGF-β信号的双通路调控模式，为理解免疫耐受的复杂网络提供了新视角。