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为探究短链烯酰辅酶 A 水合酶（ECHS1）识别酰基辅酶 A 的结构和生化机制，研究人员利用冷冻电镜（cryo-EM）等技术，解析了 ECHS1 的多种结构。结果表明其底物识别机制随酰基辅酶 A 脂肪酸链长变化，相关突变影响功能，为研究 ECHS1 缺陷相关疾病提供理论依据。
在人体这个神奇的 “小宇宙” 里，脂肪酸代谢就像一场有序的 “能量制造工厂流水线”，而短链烯酰辅酶 A 水合酶（ECHS1）是其中至关重要的 “工人”，它活跃在线粒体 β- 氧化途径中，负责催化反式 - 2 - 烯酰辅酶 A 中间体可逆水合，生成相应的 3 - 羟基酰基辅酶 A，为细胞源源不断地提供能量。同时，它还参与异亮氨酸和缬氨酸的分解代谢，在维持身体正常运转中扮演着多重角色。
然而，当这个 “工人” 出了问题，就会引发一系列麻烦。ECHS1 缺陷（ECHS1D）与多种疾病紧密相连，尤其是心肌病和 Leigh 综合征等。患有 ECHS1D 的新生儿，往往面临着极高的死亡率，即使存活，也会遭受代谢性酸中毒、呼吸功能不全等多种症状的折磨。而且，ECHS1 在多种癌症中也有着复杂的 “身份”，有时像个 “帮凶”（作为癌基因或生物标志物），有时又像个 “守护者”（作为肿瘤抑制因子）。
面对这些问题，科研人员决心揭开 ECHS1 的神秘面纱。北京协和医院、清华大学等机构的研究人员开展了深入研究。他们通过冷冻电镜（cryo-EM）技术，解析了 ECHS1 的多种结构，包括其空载形式以及与巴豆酰辅酶 A、乙酰乙酰辅酶 A、己酰辅酶 A、辛酰辅酶 A 的复合物结构；还构建并纯化了 ECHS1 的点突变体，利用表面等离子共振（SPR）和酶活性测定等方法，评估这些突变对酶活性和底物结合亲和力的影响。
研究结果令人惊喜。首先，ECHS1 的整体结构呈现出独特的 “三聚体二聚体” 形式，每个单体由 8 个 β- 折叠和 14 个 α- 螺旋组成，拥有螺旋结构域、三聚化结构域等不同结构域 。在底物识别方面，研究发现巴豆酰辅酶 A 是 ECHS1 最特异性的底物之一，ECHS1 与巴豆酰辅酶 A 形成 1:1 的复合物，通过 K56、A96 等多个氨基酸残基与之相互作用 。对于不同碳链长度的酰基辅酶 A，ECHS1 主要识别碳链长度小于 10 个碳原子的酰基辅酶 A，虽然部分酰基辅酶 A 能与 ECHS1 结合，但只有巴豆酰辅酶 A 能被催化。
点突变研究也有重要发现。与底物识别相关的点突变，如 K56A、A98G 等，会显著影响 ECHS1 与巴豆酰辅酶 A 的结合亲和力和酶活性；疾病相关的点突变，靠近辅酶 A 结合口袋的会大幅降低结合亲和力和酶活性，远离口袋的则可能通过改变催化位点周围构象影响酶活性。
研究人员为开展研究，主要运用了冷冻电镜技术，用于解析 ECHS1 及其复合物的结构；表面等离子共振技术，检测 ECHS1 与底物的结合亲和力；酶活性测定技术，评估突变体的酶活性。
研究的重要意义不言而喻。此次研究首次系统地从结构和生化角度阐明了 ECHS1 的功能机制，为后续研究 ECHS1D 如何导致心肌病、Leigh 综合征等疾病提供了坚实的理论基础。这就像是为医学研究打开了一扇新的大门，让我们更深入地了解疾病的发病机制，为开发针对这些疾病的精准治疗策略和药物提供了潜在的靶点，有望在未来改善患者的生活质量，拯救更多生命。
