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为探究糖皮质激素性后囊下白内障（GIC）的发病机制，郑州大学第一附属医院等机构的研究人员开展了关于地塞米松（DEX）对晶状体上皮细胞 ferroptosis 调控的研究。结果发现 GIC 与 CD82-P53-GPX4/SLC7A11 轴介导的 ferroptosis 上调密切相关，这为 GIC 的干预提供了新策略。
在眼科疾病领域，糖皮质激素（GCs）广泛应用于炎症、自身免疫疾病、器官移植和癌症治疗，然而其引发的继发性后囊下白内障却成为一个棘手的问题。据了解，约 5 - 15% 的白内障属于后囊下白内障（PSCs），而使用 GCs 是 PSCs 的主要危险因素，在高剂量 GCs 使用者中，GIC 的比例甚至高达 75%。在低收入国家，由于糖皮质激素的滥用，GIC 的发病率还在不断上升。目前，临床上对 GIC 的诊断主要基于 GCs 的使用史和裂隙灯下的白内障表型，但 GIC 的分子机制却一直不明确。以往的研究提出了一些可能的发病机制，但都无法完全解释 GIC 的发生。在此背景下，郑州大学第一附属医院等机构的研究人员开展了深入研究，相关成果发表在《Communications Biology》上。
研究人员为探究 GIC 的发病机制，主要运用了 RNA 测序、免疫印迹、细胞转染等关键技术方法。研究人员收集了 GIC 患者和简单核性白内障（NC）患者的前囊组织样本，同时使用人晶状体上皮细胞系 FHL124 以及大鼠模型进行实验。
在研究结果部分：
- 基因表达分析：研究人员通过对 GIC 相关数据库进行分析，筛选出 15 个与 ferroptosis 相关的差异表达基因（FDGs），经进一步分析确定了 5 个关键基因，其中 CD82 在 GIC 患者前囊组织中上调最为显著，提示其与 GIC 密切相关。
- DEX 诱导晶状体上皮细胞 ferroptosis：体外实验中，用 1μM DEX 处理 FHL124 细胞，结果显示 DEX 抑制细胞增殖、诱导细胞死亡，且该细胞死亡可被 ferroptosis 抑制剂 Ferrostain - 1（Fer - 1）挽救，而非其他细胞死亡抑制剂。同时，DEX 处理增加了细胞内 ROS、铁离子、脂质过氧化产物等 ferroptosis 相关指标，还改变了 ferroptosis 相关基因的表达，这些都表明 DEX 可激活晶状体上皮细胞的 ferroptosis。
- CD82 与糖皮质激素介导的 ferroptosis 的关系：研究发现 DEX 可上调 FHL124 细胞中 CD82 的表达，抑制 CD82 可恢复 GPX4 的表达，降低细胞内铁离子、脂质 ROS 等水平。在 GIC 患者前囊上皮细胞中，CD82 蛋白表达也显著上调，说明 CD82 表达上调参与调节 DEX 诱导的 ferroptosis。
- DEX 通过 GR 上调 CD82 转录表达：实验表明 DEX 可通过结合糖皮质激素受体（GR）上调 CD82 的转录表达，GR 能与 CD82 启动子结合，突变 GR 结合位点会降低 CD82 启动子的活性，从而证实 DEX - GR 参与了 CD82 转录表达的上调。
- CD82 通过上调 P53 下调 SLC7A11 和 GPX4：通过转录组测序分析，研究人员发现 CD82 过表达会导致一些与 ferroptosis 相关基因的变化。进一步研究表明，CD82 是 P53 表达的上游调节因子，P53 可调节 DEX 激活的 ferroptosis 相关基因，过表达 CD82 可激活 ferroptosis，证实了 CD82 可通过上调 P53 表达激活 ferroptosis。
- 抑制 ferroptosis 对大鼠模型中 DEX 诱导的白内障的影响：在大鼠模型实验中，无论是体外培养的大鼠晶状体还是前房注射 DEX 的大鼠模型，都出现了与 ferroptosis 相关的变化，且 DEX 诱导了白内障的形成。而应用 ferroptosis 抑制剂 Liproxstatin - 1（Lip - 1）后，显著降低了 DEX 诱导的白内障发生率，再次证实了 CD82 与 DEX 诱导的 GIC 的相关性，以及抑制 ferroptosis 对 GIC 的改善作用 。
研究结论和讨论部分指出，ferroptosis 参与了糖皮质激素诱导的后囊下白内障的发生，DEX 通过上调 CD82 转录表达激活 ferroptosis，进而下调 GPX4 和 SLC7A11 的表达。抑制 ferroptosis 可降低大鼠模型中 DEX 诱导的 PSCs 发生率，这为 GIC 的干预提供了一种新的治疗策略。同时，研究还发现了 CD82 - P53 - GPX4/SLC7A11 轴在 GIC 发生中的重要作用，为进一步理解 GIC 的发病机制提供了理论依据。但目前 ferroptosis 与 EMT 在 PSCs 中的调控关系仍不明确，有待后续进一步研究。
