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为探究树突状细胞（DCs）重编程为致耐受性或免疫原性细胞的机制，来自加拿大舍布鲁克大学的研究人员开展了关于 USP7 在 DC 介导的 1 型糖尿病（T1D）免疫调节中作用的研究。结果发现 USP7/Ezh2 轴对维持致耐受性 DC 功能至关重要，该研究为 T1D 治疗提供新方向。
1 型糖尿病（Type 1 diabetes，T1D）是一种慢性自身免疫性疾病，它就像一个隐藏在身体里的 “破坏者”，无情地摧毁胰岛 β 细胞，导致胰岛素分泌不足，让患者长期饱受高血糖的困扰。目前，虽然我们知道 T 细胞在 β 细胞的破坏中 “扮演” 着重要角色，但对于树突状细胞（Dendritic cells，DCs）如何调控免疫反应，以及它们在 T1D 发病过程中确切的作用机制，仍然知之甚少。而且，DCs 重编程为致耐受性（tolerogenic DCs，toDCs）或免疫原性细胞的机制也尚未完全明晰。在这样的背景下，为了深入了解这些问题，加拿大舍布鲁克大学（Université de Sherbrooke）的研究人员开展了一项关于 USP7 在 DC 介导的 T1D 免疫调节中作用的研究。
研究人员利用转基因非肥胖糖尿病（Non-obese diabetic，NOD）小鼠模型，通过一系列实验，得出了重要结论：USP7/Ezh2 轴在维持致耐受性 DC 功能方面起着关键作用，而这种功能对于调节适应性免疫反应和预防 NOD 小鼠患糖尿病至关重要。该研究成果发表在《Cellular & Molecular Biology Letters》上，为 T1D 的治疗提供了新的潜在方向。
研究人员开展此项研究时，用到的主要关键技术方法包括：一是细胞分选技术（Fluorescence-activated cell sorting，FACS），用于分析 DCs 的表型和细胞内蛋白表达；二是蛋白质免疫印迹（Western blot），用以检测蛋白表达水平；三是体内 DC 转移模型，评估 USP7 抑制对 T 细胞亚群和糖尿病发病的影响。
研究结果如下：
- 致耐受性 DCs 中 USP7 的表达：通过 FACS 和 Western blot 分析，发现糖尿病抗性 NOD.Stat5b-CA 小鼠的致耐受性脾 DCs（Stat5b-CA.DCs）表达高水平的 USP7，而糖尿病易感性 NOD 小鼠的免疫原性 DCs 表达较低水平的 USP7。这表明 USP7 的表达水平与 DCs 的致耐受性密切相关。
- USP7 抑制对 DC 成熟和细胞因子产生的影响：用 USP7 抑制剂处理 DCs 后，通过 FACS 分析发现，NOD.Stat5b-CA 小鼠的 DCs 成熟标记（如 CD40、CD80、CD86）表达增加，同时促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）产生增多，抗炎细胞因子（IL-10、TGF-β）产生减少。这说明 USP7 抑制促进了 DCs 的成熟，并改变了细胞因子的产生模式，使其向促炎方向转变。
- USP7 抑制对 PD-L1 和 PD-L2 表达的影响：研究人员再次运用 FACS 技术检测发现，USP7 抑制显著降低了 NOD.Stat5b-CA 小鼠和 NOD 小鼠 DCs 中 PD-L1 和 PD-L2 的表达。由于 PD-L1 和 PD-L2 在诱导外周免疫耐受中发挥重要作用，这一结果提示 USP7 在维持 DCs 的免疫调节功能方面具有重要意义。
- USP7 抑制对 DC 亚群的影响：通过 FACS 分析 DC 亚群，研究人员发现 USP7 抑制促进了免疫原性 cDC1 亚群的增加，同时减少了致耐受性 cDC2 亚群。这一变化与转录因子 IRF4 和 IRF8 的表达改变有关，USP7 抑制降低了 IRF4 的表达，同时增加了 IRF8 的表达，从而影响了 DC 亚群的分化。
- USP7 抑制对 T 细胞免疫反应的影响：利用体内 DC 转移模型，研究人员观察到 USP7 抑制的 DCs 促进了 Th17 细胞的分化，同时抑制了 Th2 和 Tregs 细胞的分化。这表明 USP7 在调节 T 细胞免疫反应中起着关键作用，对维持免疫平衡具有重要意义。
- USP7 抑制对糖尿病发展的影响：将 USP7 抑制剂处理的 DCs 转移到 NOD 小鼠体内，结果显示这些小鼠的糖尿病发病率显著增加。这一结果直接证明了 USP7 在维持 DCs 的致耐受性和预防糖尿病发展方面的重要作用。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，该研究首次揭示了 USP7/Ezh2 轴在自身免疫性糖尿病背景下，对 DCs 致耐受性功能的关键作用。USP7 通过调节 DC 成熟、细胞因子产生和 DC 亚群分化，控制着免疫耐受和炎症之间的平衡。抑制 USP7 会破坏这种平衡，促进促炎状态并增强 DCs 的免疫原性。这一发现不仅加深了我们对 T1D 发病机制的理解，还为 T1D 的治疗提供了新的潜在靶点。未来，针对 USP7/Ezh2 轴的干预措施有望成为预防或治疗自身免疫性糖尿病的有效策略。但研究也存在一些局限性，例如尚未明确 USP7 调节 Ezh2、IRF4 和 IRF8 的具体机制，后续还需要进一步深入研究。
