靶向 ACK1：抑制间皮瘤多受体酪氨酸激酶致癌通路的新策略

为探究间皮瘤的治疗靶点，研究人员开展了相关研究。通过实验发现非受体酪氨酸激酶 ACK1 在间皮瘤中高表达且激活，抑制 ACK1 可影响 PI3K/AKT/mTOR 和 RAF/MAPK 通路，抑制肿瘤进展。该研究为间皮瘤治疗提供新策略。

　　受体酪氨酸激酶（RTKs）中的 EGFR、MET 和 AXL 在部分间皮瘤中被激活，这表明酪氨酸激酶（TKs）或许能成为这种对化疗耐药且致死率高的癌症的治疗靶点。在本研究中，研究人员利用磷酸酪氨酸免疫亲和纯化和串联质谱技术，在间皮瘤细胞中鉴定出了被激活的酪氨酸激酶，并对其生物学功能进行了评估。结果显示，非受体酪氨酸激酶激活的 CDC42 激酶 1（ACK1）在 9 个间皮瘤细胞系中的 8 个以及 18 个间皮瘤活检样本中的 15 个里高表达且处于激活状态，但在正常间皮细胞中却并非如此。而 ACK1 的激活又是由 EGFR、MET 和 AXL 的共同激活所驱动的。使用小分子抑制剂（AIM-100）或 RNA 干扰使 ACK1 失活，在 4 种间皮瘤培养物及异种移植模型中，会因 G₁期阻滞产生抗增殖、抗迁移和促凋亡的效果。这些反应源于对 PI3K/AKT/mTOR 和 RAF/MAPK 通路的抑制，对细胞周期蛋白 A 和细胞周期蛋白 D1 的抑制，以及对细胞周期检查点 TP53、CDKN1A（p21）和 CDKN1B（p27）的上调。与仅使用一种或两种药物相比，联合使用 AIM-100、顺铂（CIS）和培美曲塞（PEM）对间皮瘤的治疗效果（凋亡、增殖停滞以及对迁移和侵袭的抑制）影响更大。目前的研究结果表明，ACK1 可作为单一的下游靶点，抑制它能够阻碍间皮瘤中多种受体酪氨酸激酶（EGFR、MET 和 AXL）的致癌进程。同时也强调，抑制 ACK1，有可能与 PEM 和 CIS 联合使用，作为间皮瘤的一种治疗策略值得进一步评估。