锰致运动疾病新机制：色氨酸代谢犬尿氨酸（kynurenine）通路的关键作用

为解决金属诱导运动疾病机制不明及治疗手段缺乏的问题，研究人员结合转录组学和代谢组学，在小鼠模型中开展锰（Mn）诱导运动疾病机制的研究。结果发现 Mn 上调犬尿氨酸通路是致病关键，抑制该通路可改善症状。这为治疗提供新方向，推动金属毒性研究。

　　大脑中必需金属的积累会引发难以治愈的神经运动疾病，但其机制尚不明确，这限制了相关治疗方法的开发。本研究聚焦于锰（Mn）诱导的运动疾病，这是一个重大的公共卫生问题。研究人员通过非靶向转录组学和代谢组学技术，结合功能实验，发现色氨酸降解的犬尿氨酸（kynurenine）通路的上调是小鼠锰诱导运动疾病的基本机制，部分依赖于缺氧诱导因子（HIF）信号传导。对犬尿氨酸代谢的药物抑制能够减轻锰诱导的神经运动缺陷。这些发现揭示了锰诱导运动疾病的意外机制，可能为药物干预治疗提供方向，并对其他必需金属诱导的神经运动疾病机制研究产生广泛影响。大脑中锰（Mn）、铜或铁等必需金属水平升高会引发运动疾病，但金属诱导运动疾病的机制尚不清楚，且缺乏治疗方法。阐明锰（Mn）诱导运动疾病的机制尤为重要，因为职业和环境中锰（Mn）的过度暴露是一个全球性的公共卫生问题。研究人员在人类环境锰（Mn）暴露的小鼠模型中，将非靶向转录组学和代谢组学与功能研究相结合。转录组学意外发现，锰（Mn）暴露会上调大脑和肝脏中代谢通路的表达。值得注意的是，色氨酸代谢的犬尿氨酸通路中的基因会被锰（Mn）上调，该通路产生的神经活性代谢物会影响神经功能。随后的非靶向代谢组学表明，锰（Mn）处理改变了大脑和肝脏中的犬尿氨酸通路代谢物。功能实验证明，对犬尿氨酸通路的第一个限速步骤进行药物抑制，能够完全挽救锰（Mn）诱导的运动缺陷。最后，升高的锰（Mn）会直接激活缺氧诱导因子（HIF）转录因子，进一步的机制分析表明，在生理或锰（Mn）暴露条件下，HIF₁（而非 HIF₂）在调节肝脏犬尿氨酸通路基因的表达中发挥作用，这表明锰（Mn）诱导的 HIF₁激活可能导致了锰（Mn）毒性中犬尿氨酸通路的失调。这些发现：（1）确定了锰（Mn）升高导致犬尿氨酸通路上调是锰（Mn）诱导运动缺陷的基本机制；（2）提供了一种治疗锰（Mn）诱导运动疾病的药物方法；（3）应能广泛推进对金属毒性导致的神经运动缺陷基本原理的理解。