编辑推荐：
这篇综述聚焦 2 型糖尿病（T2DM）的胰岛素抵抗（IR）。详细阐述了 IR 已明确和新发现的细胞机制、综合特征及其与疾病进展的关联，强调高胰岛素血症的影响，指出胰岛素增敏是 T2DM 的治疗目标，对深入理解和治疗 T2DM 意义重大。
胰岛素抵抗与 2 型糖尿病概述
胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）是 2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）重要的病理生理特征。正常情况下，胰岛素与胰岛素受体结合，激活一系列下游信号通路，促进细胞摄取葡萄糖，降低血糖水平。然而在 T2DM 患者中，机体细胞对胰岛素的敏感性下降，胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率降低，进而引发血糖升高，最终导致 T2DM 的发生和发展。
胰岛素抵抗的细胞机制
胰岛素抵抗的细胞机制较为复杂，涉及多个层面。一方面，胰岛素受体信号通路的异常起着关键作用。胰岛素与其受体结合后，受体底物的酪氨酸（Tyr）磷酸化水平降低，使得下游磷脂酰 肌醇 - 3 激酶（Phosphatidylinositol 3-Kinase，PI3K）的活性受到抑制。PI3K 可将磷脂酰 肌醇 - 4,5 - 二磷酸（Phosphatidylinositol 4,5-Bisphosphate，PIP2）转化为磷脂酰 肌醇 - 3,4,5 - 三磷酸（Phosphatidylinositol 3,4,5-Trisphosphate，PIP3） ，PIP3能够招募并激活蛋白激酶 B（Protein Kinase B，PKB，也称为 Akt）。当 PI3K 活性受抑，Akt 的激活减少，导致葡萄糖转运蛋白 4（Glucose Transporter 4，GLUT4）向细胞膜的转位障碍，葡萄糖摄取减少，从而产生胰岛素抵抗。
另一方面，炎症反应在胰岛素抵抗中也扮演重要角色。脂肪组织中的巨噬细胞浸润增加，分泌肿瘤坏死因子 -α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白细胞介素 - 6（Interleukin-6，IL-6）等促炎细胞因子。TNF-α 可以激活 IκB 激酶（IκB Kinase，IKK），使 IκB 磷酸化并降解，释放核因子 -κB（Nuclear Factor-κB，NF-κB） ，NF-κB 进入细胞核后，调控一系列炎症相关基因的表达。这些炎症因子不仅干扰胰岛素受体信号通路，还影响脂肪细胞和肝细胞的代谢功能，进一步加重胰岛素抵抗。
胰岛素抵抗的综合特征
胰岛素抵抗具有复杂的综合特征。高胰岛素血症是胰岛素抵抗的重要表现之一。在胰岛素抵抗状态下，机体为了维持血糖稳定，胰腺 β 细胞代偿性分泌更多胰岛素，导致血液中胰岛素水平升高。高胰岛素血症初期，胰岛素的作用出现急性受损，其降低血糖的能力下降，但促进脂质合成和脂蛋白分泌的功能却依然存在。长期的高胰岛素血症会对多个器官和系统产生不良影响，如导致心血管疾病风险增加、脂肪代谢紊乱等。
同时，胰岛素抵抗与肥胖、血脂异常等代谢紊乱密切相关。肥胖患者体内脂肪组织过度堆积，尤其是内脏脂肪增多，会释放大量游离脂肪酸（Free Fatty Acids，FFA）。FFA 可通过多种途径干扰胰岛素信号通路，引起胰岛素抵抗。此外，血脂异常，如甘油三酯（Triglyceride，TG）升高、高密度脂蛋白胆固醇（High-Density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C）降低等，也与胰岛素抵抗相互影响，形成恶性循环，共同促进 T2DM 的进展。
胰岛素抵抗与疾病进展
胰岛素抵抗在 T2DM 的疾病进展中发挥着关键作用。随着胰岛素抵抗的加重，胰腺 β 细胞长期处于高负荷状态，其功能逐渐衰退，胰岛素分泌减少，血糖水平进一步升高。高血糖又会反过来加重胰岛素抵抗，形成 “糖毒性”。此外，胰岛素抵抗还会导致糖尿病慢性并发症的发生和发展。例如，在糖尿病肾病中，胰岛素抵抗引起的血流动力学改变、氧化应激增强等因素，会损伤肾小球和肾小管，导致肾功能逐渐下降；在糖尿病心血管并发症方面，胰岛素抵抗通过促进动脉粥样硬化的形成、增加血液黏稠度等机制，增加心血管疾病的发病风险。
胰岛素增敏在 2 型糖尿病治疗中的意义
鉴于胰岛素抵抗在 T2DM 发病和进展中的重要作用，提高胰岛素敏感性成为 T2DM 治疗的重要目标。目前，临床上有多种药物可用于改善胰岛素抵抗。噻唑烷二酮类药物（Thiazolidinediones，TZDs），如吡格列酮，能够激活过氧化物酶体增殖物激活受体 -γ（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ，PPAR-γ） ，调节脂肪细胞分化和代谢，增加胰岛素敏感性，降低血糖水平。二甲双胍除了具有改善胰岛素敏感性的作用外，还能抑制肝脏葡萄糖输出，促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用。此外，一些天然产物，如黄连素等，也被发现具有一定的胰岛素增敏作用，为 T2DM 的治疗提供了新的选择。
在生活方式干预方面，合理的饮食控制和规律的运动对于改善胰岛素抵抗至关重要。减少高热量、高脂肪食物的摄入，增加膳食纤维的摄取，有助于控制体重，改善胰岛素敏感性。有氧运动和抗阻运动相结合，能够提高肌肉对葡萄糖的摄取和利用，增强胰岛素的作用效果。
总结与展望
胰岛素抵抗是 2 型糖尿病的核心病理生理机制之一，其细胞机制复杂，综合特征多样，与疾病进展密切相关。提高胰岛素敏感性是治疗 2 型糖尿病的关键策略。目前，虽然在胰岛素抵抗的研究和治疗方面取得了一定进展，但仍有许多问题有待进一步探索。未来的研究需要深入揭示胰岛素抵抗的分子机制，寻找新的治疗靶点，开发更安全、有效的胰岛素增敏药物，为 2 型糖尿病的防治提供更有力的支持。
