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在感染性疾病研究中，疾病耐受机制不明。哥伦比亚大学等研究人员以铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）肺炎小鼠为模型，研究发现衣康酸（itaconate）介导宿主 - 病原体相互作用实现疾病耐受。这为治疗难治性感染提供新思路。
在感染性疾病的研究领域，当人体遭受病原体侵袭时，免疫系统会奋起反抗，但这个过程中，炎症就像一把双刃剑。一方面，它能帮助身体对抗病原体；另一方面，持续的炎症却会对身体组织造成伤害。在面对像铜绿假单胞菌这种难以清除的病原体时，炎症带来的免疫病理损伤尤其棘手。疾病耐受作为一种重要的防御策略，能够减轻持续性感染中炎症对器官的损害，然而其背后的机制却一直是个谜。为了揭开这个谜团，来自哥伦比亚大学等机构的研究人员开展了深入研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：在动物实验方面，选用 8 - 10 周龄的 C57BL/6 J 和 C57BL/6NJ 野生型（WT）小鼠、Irg1-/-小鼠等，构建铜绿假单胞菌肺炎小鼠模型；采用单细胞 RNA 测序（scRNA-Seq）技术分析肺泡巨噬细胞（AMs）的基因表达变化；运用质谱技术对气道代谢物进行检测分析；还通过基因编辑构建多种铜绿假单胞菌突变株用于实验研究 。
研究结果如下：
- 疾病耐受的铜绿假单胞菌菌株特征：疾病耐受的铜绿假单胞菌菌株能将胞外多糖（EPS）合成与受损的琥珀酸生物能学相耦合。这些菌株优先制造藻酸盐（alginate），通过抑制 IL-1β 来维持呼吸道完整性，同时其 TCA 循环活性受限，生物能学发生改变，且优先形成生物膜。
- 藻酸盐对宿主的影响：富含藻酸盐的铜绿假单胞菌菌株可促进气道衣康酸富集，衣康酸能抑制 IL-1β 信号传导，减少 NLPR3 炎性小体活性，降低铜绿假单胞菌在呼吸道的载量，营造促进疾病耐受的免疫代谢状态。
- 衣康酸对铜绿假单胞菌的作用：衣康酸可阻断铜绿假单胞菌琥珀酸生物能学，通过 “S - 衣康酸化” 修饰琥珀酰辅酶 A 连接酶（sucCD）等 TCA 循环关键酶，使其活性丧失，同时促进基于藻酸盐的生物膜形成；还能刺激铜绿假单胞菌 EPS 重塑，通过碳通量整合进入糖异生途径，为 EPS 合成提供前体物质。
- 衣康酸对宿主细胞代谢的影响：衣康酸通过干扰电子传递链（ETC）促进 AMs 谷氨酰胺分解代谢（glutaminolysis）。在感染过程中，衣康酸使 AMs 通过 Slc38a1、Slc38a2 等转运体摄取更多谷氨酰胺，促进其转化为谷氨酸和 α - 酮戊二酸（αKG），进而抑制 IL-1β 信号传导，减轻炎症反应。
- 铜绿假单胞菌对衣康酸的适应性：铜绿假单胞菌会对衣康酸做出代谢调整，激活产生酮体乙酰乙酸（AcAc）的分解代谢网络，下调耗能过程，以维持 ATP - GTP 稳态，同时将保存的能量用于早期藻酸盐生产。此外，铜绿假单胞菌的 mucA 基因失活是适应疾病耐受的标志，mucA22 突变可增强其 TCA 循环生物能学，虽保留了藻酸盐介导的部分耐受特性，但却加剧了 TNFα 信号传导，导致气道免疫病理损伤加重。
- 临床相关研究：对从慢性感染囊性纤维化（CF）患者肺部分离的铜绿假单胞菌 FRD1 菌株研究发现，它虽产生大量藻酸盐且存在 mucA22 突变，但展现出对疾病耐受的适应性特征，优化了琥珀酸 - 富马酸生物能学，使细菌在合成藻酸盐的同时仍能增加生物量。
研究结论表明，代谢在驱动宿主 - 病原体双向相互作用、实现疾病耐受中发挥着关键作用。衣康酸作为线粒体代谢产物，通过同步宿主和病原体的代谢程序，减少肺部有害炎症。然而，铜绿假单胞菌可通过 mucA22 等补偿性突变逃避疾病耐受压力，破坏宿主 - 病原体代谢同步，导致免疫功能障碍和气道病理损伤加重 。
该研究意义重大，它重新定义了人们对宿主 - 病原体相互作用中代谢机制的理解，挑战了传统观念中藻酸盐作为铜绿假单胞菌主要毒力因子的认知，揭示了藻酸盐在限制免疫病理、维持肺泡完整性方面的保护作用。同时，研究强调了线粒体代谢在感染过程中跨物种相互作用的关键作用，为研究宿主 - 病原体相互作用提供了新的概念框架，有望推动开发针对难治性感染的更有效治疗方法，为感染性疾病的防治开辟新的道路。
