嗅觉受体Olfr1259介导(R)-(-)-香芹酮促进胰腺β-TC6细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌及其分子机制研究

本研究首次揭示嗅觉受体Olfr1259作为(R)-(-)-香芹酮的受体，通过Gαs-AC-cAMP-PLC-IP3信号通路增强胰腺β细胞GSIS（葡萄糖刺激的胰岛素分泌），为糖尿病治疗提供了新靶点。研究结合钙成像、分子对接和基因敲降等技术，阐明了嗅觉系统与糖代谢调控的跨界关联。

　　

论文解读

薄荷香气竟能调控血糖？这项研究揭开了嗅觉分子与糖尿病治疗之间的神秘联系。在自然界中，(R)-(-)-香芹酮是赋予薄荷类植物独特香气的关键成分，而科学家们意外发现，这种常见香料分子还能显著增强胰腺β细胞的胰岛素分泌功能。更令人惊讶的是，这种跨界调控竟是通过传统认为只存在于鼻腔中的嗅觉受体实现的。

长期以来，嗅觉受体（ORs）被认为仅介导气味感知。然而近年研究发现，这类G蛋白偶联受体（GPCR）超家族成员在胰腺、肝脏等外周组织中广泛表达，但它们在糖代谢调控中的作用机制仍是未解之谜。与此同时，全球约4.63亿糖尿病患者正面临胰岛素分泌缺陷的困扰，现有治疗手段对葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）的调控仍存在局限性。

为破解这一难题，中国研究人员以小鼠胰腺β-TC6细胞为模型，系统研究了20种气味分子对β细胞功能的影响。他们发现(R)-(-)-香芹酮能引发强烈的钙离子（Ca²⁺）响应，并显著提升细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平。通过抑制剂实验证实，该过程依赖腺苷酸环化酶（AC）和磷脂酶C（PLC）的激活，最终通过三磷酸肌醇受体（IP₃R）促进钙库释放。更重要的是，在2 mM葡萄糖环境下，0.75 mM (R)-(-)-香芹酮可使胰岛素分泌量提升近2倍。

为锁定关键受体，研究团队采用多组学联策略：通过重新分析β-TC6细胞的RNA测序数据，结合已知(R)-(-)-香芹酮敏感ORs的亚家族特征，筛选出Olfr1259等候选受体。AlphaFold2预测的蛋白结构模型显示，(R)-(-)-香芹酮能以-17.19 kcal/mol的结合自由能与Olfr1259口袋稳定结合，关键作用位点包括H103形成的氢键。基因沉默实验给出决定性证据——当用siRNA敲降Olfr1259表达后，(R)-(-)-香芹酮诱导的Ca²⁺响应、cAMP积累和GSIS增强效应均显著减弱。

关键技术方法包括：1）钙离子荧光标记（Fluo 4-AM）实时监测β-TC6细胞响应；2）ELISA检测cAMP水平和胰岛素分泌；3）基于AlphaFold2的受体结构预测与分子动力学模拟；4）siRNA基因沉默验证受体功能；5）qRT-PCR分析受体表达谱。

主要研究结果

1. 气味分子激活β细胞钙信号：在20种测试 odorants 中，(R)-(-)-香芹酮诱发最强Ca²⁺响应（EC₅₀=0.34 mM），且响应幅度显著高于其立体异构体(S)-(+)-香芹酮。

2. 双信使通路协同作用：(R)-(-)-香芹酮通过Gαs-AC轴提升cAMP水平（1 mM达峰值），同时激活PLCη-IP₃-Ca²⁺次级通路，U73122（PLC抑制剂）和2-APB（IP₃R抑制剂）可分别部分或完全阻断该效应。

3. 胰岛素分泌增效机制：在亚阈值葡萄糖浓度（2 mM）下，(R)-(-)-香芹酮通过PKA和PKC双途径放大胰岛素分泌脉冲，该效应具有严格浓度依赖性（最佳0.75 mM）。

4. 受体鉴定与验证：Olfr1259被确认为(R)-(-)-香芹酮的功能受体，其结合口袋特征与人类同源受体OR1A1相似，siOlfr1259-1转染使细胞响应降低65%。

研究意义与展望
这项发表于《Archives of Biochemistry and Biophysics》的工作首次建立了"气味分子-嗅觉受体-胰岛素分泌"的完整调控轴，揭示了环境气味调控糖代谢的分子开关。特别值得注意的是，Olfr1259作为新发现的促胰岛素分泌受体，其激动剂(R)-(-)-香芹酮本身就是天然食物成分，这为开发兼具安全性和特异性的抗糖尿病药物提供了全新思路。

未来研究可进一步探索：1）Olfr1259在人体胰岛中的表达模式；2）(R)-(-)-香芹酮的体内降糖效果；3）受体激活后的长效调控机制。该发现不仅拓展了嗅觉受体的生理功能认知，更为2型糖尿病治疗提供了精准干预的新靶点。