仿生蛇颌启发的微针递送系统实现心脏微创靶向治疗新突破

为解决心脏疾病治疗中药物靶向递送效率低、创伤大的难题，研究人员开发了一种仿蛇颌结构的微针(MNs)递送系统，通过经皮微创手术将间充质干细胞外泌体(MSC-XOs)精准递送至心肌梗死(MI)病灶。该系统采用甲基丙烯酰化透明质酸(MeHA)外壳/透明质酸(HA)内核的核壳结构微针，在大鼠和猪模型中证实可促进血管新生(angiomyogenesis)、改善左心室射血分数(LVEF)，为器官靶向治疗提供了通用平台。

　　

心血管疾病是全球首要死因，其中心肌梗死(MI)造成的不可逆心肌损伤尤为棘手。虽然间充质干细胞外泌体(MSC-derived exosomes, MSC-XOs)因其促血管新生和抗凋亡特性被视为再生医学新星，但传统静脉注射或开胸给药存在靶向性差、滞留率低等瓶颈。更棘手的是，现有微针贴片植入需开放式手术，这与微创治疗理念背道而驰。如何实现器官特异性、微创化递送，成为横亘在转化医学道路上的关键障碍。

North Carolina State University的研究团队独辟蹊径，从蛇类颌骨的特殊铰接结构中获取灵感，开发出仿生微针递送系统。这项发表于《Bioactive Materials》的研究，通过改造肾结石抓取器械，结合核壳结构微针技术，首次实现经皮穿刺的心肌靶向治疗。该系统采用甲基丙烯酰化透明质酸(methacrylated hyaluronic acid, MeHA)外壳保障穿刺强度，透明质酸(hyaluronic acid, HA)内核负载外泌体并控制释放，在动物模型中显著缩小梗死面积、提升心脏功能。

关键技术包括：1）仿蛇颌结构的镍钛合金抓取器(14.56 N抓取力)设计；2）核壳微针制备(500 μm高，200×200 μm基底，MeHA外壳/HA内核)；3）外泌体表征(纳米颗粒追踪分析NTA、Western blot检测CD9/CD63标志物)；4）大鼠心肌梗死模型验证(超声心动图评估LVEF/LVFS)；5）猪模型微创手术演示(经剑突下入路)。

2.1 递送系统设计
研究团队巧妙模拟蛇类可独立活动的方骨结构，将24枚微针阵列集成于可伸缩抓取器。通过手柄控制，装置可在8 mm导管内收拢输送，抵达心脏后展开植入微针，其14.56 N的抓取力确保心肌穿透，而快速溶解的基底实现微针原位留置。

2.2 微针表征
扫描电镜(SEM)显示核壳结构差异：HA内核呈多孔裂纹状，MeHA外壳致密平滑。力学测试证实单针可承受0.2 N压力，满足心肌穿透需求。体外释放实验显示，核壳结构使外泌体释放周期延长至48小时(纯HA组仅数小时)。

2.3 外泌体特性
NTA测定外泌体粒径150 nm，Western blot验证CD9/CD63阳性。细胞因子阵列揭示其富含VEGF、FGF、IGF等促血管因子，miRNA测序发现let-7家族和miR-2326等修复相关分子。

2.4 大鼠模型验证
经皮植入外泌体微针(XOs-MNs)后，免疫荧光显示病灶区外泌体成功滞留。治疗4周后，LVEF提升21.7%，梗死面积减少38.5%。组织学显示α-SMA⁺毛细血管密度增加2.3倍，Ki67⁺增殖细胞增多，TUNEL⁺凋亡细胞减少64%，且未引发显著CD3⁺/CD68⁺免疫浸润。

2.5 猪模型验证
通过剑突下3 cm切口完成微创植入，内镜观察显示微针精准刺入心肌，H&E染色证实穿刺位点与设计一致，证实临床转化可行性。

这项研究开创性地将仿生学原理与递送技术结合，其重要意义体现在三方面：首先，核壳微针设计攻克了穿透力与缓释难以兼顾的难题；其次，经皮递送方案使心脏靶向治疗真正迈入微创时代；更重要的是，平台可适配多种治疗剂型，为肝脏、肾脏等深部器官递送提供通用解决方案。尽管仍需优化植入力学监测和长期降解评估，该技术已为再生医学器械研发树立了新范式。