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血友病 A（HA）患者在接受治疗性 FVIII 蛋白（tFVIII）输注时，约 30% 会产生 FVIII 抑制剂（FEI）。为探究其遗传因素，研究人员分析 450 名北美 HA 患者多效免疫介导疾病（IMD）基因单核苷酸变异（SNV）。研究发现 FEI 状态与 NOS2A、B3GNT2等基因显著相关，且有较高遗传性，为 HA 治疗提供新方向。
血友病 A（HA）是一种 X 连锁出血性疾病，由异质性凝血因子（F）VIII 基因（
F8）突变和血浆 F VIII 活性缺乏导致，会阻碍内源性凝血途径介导的凝血放大过程。重型血友病 A 患者（HAPs）需要终生输注治疗性 F VIII 蛋白（tFVIIIs），但约 30% 的患者会产生一种名为 “F VIII 抑制剂（FEIs）” 的中和性 tFVIII 抗体。
研究人员对 450 名北美血友病 A 患者（其中 206 名自我报告为非洲黑人血统，244 名自我报告为欧洲白人血统）展开研究，分析候选免疫介导疾病（IMD）基因的单核苷酸变异（SNVs）基因型，以此探究 FEI 发生风险差异的遗传学基础。研究采用二元线性混合模型，将基线 FEI 状态作为因变量，同时考虑患者间的遗传关系和异质性的F8基因突变，避免非独立性带来的统计问题。研究预先选定对多效性 IMD 基因进行基因关联扫描，这些基因与至少 2 种自身免疫 / 自身炎症性疾病（AADs）或 FEIs 及至少 1 种 AAD 的发生有关。
研究发现，基线 FEI 状态与NOS2A（rs117382854；p = 3.2×10?6）和B3GNT2（rs10176009；p = 5.1×10?6）显著相关。此前已知这两种多效性 IMD 基因在抗微生物 / 抗肿瘤免疫中发挥作用，但与 FEIs 的发生无关。此外，研究还证实了基线 FEI 状态与CTLA4（rs231780；p = 2.2×10?5）之间的关联。研究还发现，基线 FEI 状态具有较高的遗传性（约 55%），其中包括：（i）约 8% 的F8突变特异性成分；（ii）约 47% 的 IMD 基因中 SNVs 的加性遗传贡献；（iii）种族因素，它是独立于F8突变类型和非F8遗传学的重要决定因素。
