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肝细胞癌（HCC）治疗预后不佳，铜死亡治疗癌症潜力待挖，SEC14L3 在 HCC 中的作用不明。研究人员开展铜介导 SEC14L3 对 HCC 影响的研究，发现其经 ERK/YY1/FDX1 轴促进铜死亡抑制 HCC 生长，为 HCC 治疗提供新靶点和策略。
在医学研究的广阔领域中，肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）一直是一个令人头疼的难题。它是全球范围内导致癌症相关死亡的主要原因之一，在原发性肝癌中占据了 75 - 85% 的比例 。尽管科研人员在 HCC 的发病机制和潜在生物标志物方面进行了大量研究，但由于其诊断时往往已处于晚期、早期复发率高以及高度的基因异质性，目前的治疗效果和预后情况仍然不尽如人意。就像在黑暗中摸索，人们急需找到新的治疗靶点和有效的防治策略，为 HCC 患者带来新的希望。
与此同时，一种新发现的程序性细胞死亡方式 —— 铜死亡（Cuproptosis），引起了科学家们的关注。铜作为人体必需的微量元素，在各种生物过程中发挥着重要作用，而铜死亡是由铜触发的细胞死亡途径，为癌症治疗展现出了潜在的应用前景。然而，铜死亡在 HCC 中的调控机制却如同迷雾一般，尚未被明确。另外，SEC14L3 作为磷脂酰肌醇转移蛋白（PITPs）超家族的成员，虽然已知其在细胞信号传导中具有一定作用，但它在 HCC 进展和铜死亡调控方面的角色依旧模糊不清。
在这样的背景下，来自暨南大学附属第一医院等机构的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们深入探索铜介导的 SEC14L3 在 HCC 中的作用机制，试图揭开其中的奥秘。研究结果令人振奋，他们发现铜介导的 SEC14L3 通过 ERK/YY1/FDX1 轴正向调节铜诱导的铜死亡，从而抑制 HCC 在体外和体内的生长 。这一发现为 HCC 的治疗提供了前所未有的分子治疗靶点，就像是在黑暗中找到了一盏明灯，为攻克 HCC 带来了新的曙光。该研究成果发表在了《Communications Biology》杂志上。
为了开展这项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。他们收集了 46 对 HCC 组织和匹配的相邻非肿瘤组织样本，这些样本来自暨南大学附属第一医院接受根治性 HCC 切除术的患者 。同时，利用从公共数据库获取的 424 个人类 HCC 组织和 50 个相邻非肿瘤组织数据进行生物信息学分析 。实验中还运用了定量实时 PCR（qRT-PCR）检测基因表达水平，免疫印迹（Immunoblot）分析蛋白质表达和修饰情况，以及通过裸鼠移植瘤实验在体内观察肿瘤生长情况等技术。
下面来详细看看研究结果：
- SEC14L3 在 HCC 中表达下调且与预后不良相关：研究人员通过对 TCGA 数据库的分析，发现与相邻非肿瘤组织相比，HCC 组织中 SEC14L3 的表达显著下调 。而且，低表达的 SEC14L3 与更高的病理分期和组织学分级相关，生存分析显示其与 HCC 患者较差的总生存期（OS）、疾病特异性生存期（DSS）和无进展生存期（PFS）显著相关 。在 HCC 细胞和组织中，SEC14L3 的 mRNA 和蛋白质表达水平也明显低于正常肝细胞。这一系列结果表明，SEC14L3 可能是 HCC 潜在的预后生物标志物。
- 铜离子抑制 HCC 细胞生长：研究人员用铜螯合剂四硫代钼酸盐（TTM）、铜离子载体埃 lesclomol（ES）和 CuCl2处理 HCC 细胞 。结果发现，ES - CuCl2对 HCC 细胞活力具有剂量依赖性的抑制作用，而 TTM 去除铜离子后，这种抑制作用明显减弱，说明是铜离子导致了 HCC 细胞活力的抑制。
- SEC14L3 正向调节 HCC 细胞的铜死亡：通过基因集富集分析（GSEA）发现，SEC14L3 与铜死亡过程中的关键生物学过程相关 。进一步实验表明，过表达 SEC14L3 增强了铜对 HCC 细胞活力的抑制作用，而沉默 SEC14L3 则减弱了这种抑制作用 。同时，过表达 SEC14L3 促进了 DLAT 的脂酰化和寡聚化，沉默 SEC14L3 则产生相反效果，这表明 SEC14L3 正向促进 HCC 细胞的铜死亡。
- SEC14L3 通过 ERK/YY1 轴调节 HCC 细胞中铜死亡关键基因 FDX1 的表达：相关性分析发现 SEC14L3 与 FDX1 的 mRNA 表达呈正相关 。实验显示，过表达 SEC14L3 促进了 FDX1 的表达，沉默 SEC14L3 则抑制了 FDX1 的表达 。进一步研究发现，SEC14L3 通过抑制 ERK/YY1 轴来调节 FDX1 的表达，过表达 SEC14L3 降低了 p - ERK 水平，抑制 YY1 表达，从而增加 FDX1 表达；沉默 SEC14L3 则产生相反效果。
- SEC14L3 通过 ERK/YY1/FDX1 轴调节铜死亡抑制 HCC 细胞活力：实验表明，过表达 SEC14L3 联合铜处理显著降低 HCC 细胞活力，增加 lip - DLAT 及其寡聚化水平；沉默 SEC14L3 则相反 。添加 ERK 激动剂或抑制剂后，细胞活力、lip - DLAT 及其寡聚化水平发生相应改变，这表明 SEC14L3 通过 ERK/YY1/FDX1 轴正向调节铜死亡，抑制 HCC 细胞活力。
- SEC14L3 介导的铜死亡在体内通过 ERK/YY1/FDX1 轴抑制 HCC 生长：研究人员构建了裸鼠移植瘤模型，发现过表达 SEC14L3 使肿瘤对 ES - CuCl2治疗更敏感，肿瘤大小、重量和生长速率显著降低 。免疫荧光检测显示，过表达 SEC14L3 联合 ES - CuCl2处理增加了 DLAT 聚集，降低了 Ki - 67、p - ERK 和 YY1 的表达，增加了 SEC14L3 和 FDX1 的表达；沉默 SEC14L3 则产生相反效果。这表明 SEC14L3 在体内通过 ERK/YY1/FDX1 轴促进铜死亡，抑制 HCC 生长。而且，研究还发现 ES - CuCl2能增强 SEC14L3 的表达，进而通过 ERK/YY1/FDX1 轴促进铜死亡。
在讨论部分，研究人员指出，他们揭示了铜介导的 SEC14L3 调节铜死亡抑制 HCC 生长的机制。铜离子通过 ES 进入细胞，上调 SEC14L3 表达，SEC14L3 通过抑制 ERK/YY1 轴促进 FDX1 表达，FDX1 将 Cu2 +还原为 Cu+，诱导 DLAT 脂酰化，Cu+与脂酰化的 DLAT 结合，引发其寡聚化，最终导致细胞死亡和 HCC 生长抑制 。SEC14L3 在 HCC 的发生和发展中起着关键作用，通过增强铜死亡发挥抗肿瘤作用。然而，由于 ES - CuCl2具有较强的细胞毒性，未来需要确定其对正常细胞的安全浓度阈值。同时，虽然发现 SEC14L3 负向调节 p - ERK，但具体的调节机制仍需进一步研究。
总的来说，这项研究意义重大。它揭示了铜介导的 SEC14L3 增强 HCC 中铜死亡的机制，为 HCC 的治疗提供了新的潜在预后和治疗靶点，也为未来开发针对 HCC 的靶向药物奠定了坚实的基础。就像为 HCC 的治疗开辟了一条新的道路，让人们在攻克这一难题的征程上迈出了重要的一步。
