circ_0002970通过Hippo/YAP信号通路诱导CTGF/CCN1表达促进类风湿关节炎滑膜成纤维细胞侵袭及炎症反应

为解决类风湿关节炎(RA)中滑膜成纤维细胞(FLSs)异常活化导致的关节破坏问题，河南大学人民医院团队揭示了circ_0002970通过调控Hippo-YAP通路激活CTGF/CCN1表达的新机制。研究发现，敲低circ_0002970可显著抑制FLSs迁移侵袭能力及IL-6分泌，并下调MMP-9/MMP-13表达，为RA靶向治疗提供了新策略。该成果发表于《Arthritis Research》，为circRNA在RA中的功能研究开辟了新视角。

　　

类风湿关节炎(RA)是一种以滑膜炎症和关节破坏为特征的慢性自身免疫性疾病，全球患病率约0.5%-1%。尽管生物制剂的应用改善了患者预后，仍有30%患者对现有治疗反应不佳。滑膜成纤维细胞(FLSs)作为RA病理核心效应细胞，具有肿瘤样侵袭特性，能分泌基质金属蛋白酶(MMPs)降解软骨，并通过自分泌/旁分泌网络维持炎症微环境。近年研究发现，环状RNA(circRNA)在RA中异常表达，但其调控FLSs功能的机制尚不明晰。河南大学人民医院刘云克、刘涛团队在《Arthritis Research》发表的研究，首次揭示了circ_0002970通过Hippo-YAP-CTGF/CCN1轴驱动RA进展的分子机制。

研究采用RNA测序、qRT-PCR和荧光原位杂交(FISH)验证circ_0002970表达；通过Transwell实验评估细胞迁移侵袭；利用RNA干扰和过表达载体进行功能研究；结合Western blot和ELISA分析下游蛋白及炎症因子；使用Hippo通路抑制剂Verteporfin(VP)开展挽救实验。样本来源于12例RA患者、11例骨关节炎(OA)患者和7例健康对照的滑膜组织。

结果部分

1. 滑膜组织特征与差异circRNA筛选
   H&E染色显示RA组滑膜增生和炎症显著重于OA及对照组。RNA测序鉴定出46个RA特异性差异circRNA，其中源自CEMIP基因的circ_0002970表达上调最显著。RNase R消化实验证实其环状结构稳定性，FISH定位显示其主要分布于细胞质。

2. circ_0002970促进FLSs恶性表型
   敲低circ_0002970使RA-FLSs迁移侵袭能力降低50%，IL-6分泌减少40%。特别值得注意的是，MMP-9和MMP-13表达显著下调，而MMP-1/MMP-3不受影响，提示其对软骨降解酶的选择性调控。

3. Hippo-YAP通路的关键介导作用
   转录组分析发现敲低circ_0002970显著影响Hippo通路相关基因。Western blot证实YAP及其下游效应分子CTGF、CCN1表达同步下降。过表达circ_0002970后使用VP抑制YAP，可逆转其对FLSs迁移侵袭的促进作用，确立circ_0002970-YAP-CTGF/CCN1的调控轴。

结论与意义
该研究首次阐明circ_0002970通过解除Hippo-YAP通路抑制，上调CTGF/CCN1表达，进而激活MMP-9/MMP-13和IL-6分泌的分子级联反应。临床样本分析显示circ_0002970与RA疾病活动度正相关，使其成为潜在诊断标志物。从转化医学角度看，靶向circ_0002970-YAP轴可同时抑制FLSs的侵袭性和炎症反应，为开发RA双重作用疗法提供新靶点。研究局限性在于未阐明circ_0002970调控YAP的具体方式（如是否通过miRNA海绵作用），这将是未来研究方向。该成果为circRNA在自身免疫疾病中的功能研究树立了新范式，被期刊评为"揭示非编码RNA调控RA滑膜病理的新里程碑"。