编辑推荐：
家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者十二指肠癌变风险高且表型差异大。研究人员针对此开展 FAP 十二指肠组织研究，发现 IL-17A+NKp44?ILC3 细胞在 FAP 十二指肠组织中累积，或促进肿瘤发生，为防治 FAP 相关十二指肠癌提供新思路。
在人体的消化系统中，家族性腺瘤性息肉病（Familial Adenomatous Polyposis，FAP）就像一颗 “定时炸弹”，给患者带来诸多健康隐患。FAP 是一种常染色体显性遗传的胃肠道肿瘤综合征，由腺瘤性息肉病 coli（APC）基因突变引起，患者会出现大量结直肠腺瘤，若不及时进行预防性结肠切除术，几乎不可避免地会发展为结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC） 。而且，FAP 还与多种结肠外表现相关，十二指肠癌就是 FAP 患者结肠切除术后的主要死亡原因之一。
目前，虽然已知 FAP 患者患十二指肠癌的风险很高，但其十二指肠表型和临床进程在携带相同基因突变的个体之间差异很大。这表明，除了基因型之外，必然还有其他因素在其中发挥作用。在肿瘤的发生、发展过程中，免疫系统一直是研究的热点领域。许多研究证实，局部免疫反应对各种肿瘤的发展、进展和治疗结果都有着重要影响。先天淋巴细胞（Innate Lymphoid Cells，ILCs）作为组织驻留淋巴细胞的一个子集，虽然缺乏 T 细胞特异性受体，却在免疫调节、组织稳态维持等方面发挥着关键作用，近年来其在肿瘤形成中的作用也逐渐受到关注 。然而，对于胃肠道肿瘤，尤其是十二指肠肿瘤发生过程中 ILCs 的具体作用，目前还知之甚少。为了揭开这个谜团，来自德国多个研究机构（包括波恩大学医院等）的研究人员开展了一项深入研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员采用了多种关键技术方法来深入探究这一问题。在样本方面，收集了 106 例 FAP 患者和 45 例非 FAP 对照者的十二指肠组织样本，以及部分结肠组织样本作为对照。实验技术上，运用多色流式细胞术、免疫荧光 / 免疫组化（IF/IHC）技术分析组织驻留淋巴细胞；通过定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）、空间显微镜和批量 RNA 测序（bulk RNAseq）研究十二指肠微环境；利用十二指肠类器官培养，探究细胞间的相互作用。
下面来看具体的研究结果：
- CD127+CD117+ILC3s 在 FAP 十二指肠组织中积累：研究人员分析了 FAP 患者和非 FAP 对照者的正常、腺瘤和癌组织样本，发现 FAP 患者十二指肠中总 ILCs（CD45+CD127+Lin?）的频率显著增加，其中 ILC3s 的变化最为明显，在 FAP 腺瘤组织中，ILC3s 成为主要的 ILC 亚群，且主要位于上皮区域的上皮下区域。
- FAP 患者十二指肠 NKp44?ILC3s 的 IL-17A 产生增加：通过流式细胞术分析 ILC3s 产生细胞因子的能力，发现 FAP 患者十二指肠黏膜中产生 IL-17A 的 ILC3s 频率显著增加，且主要由 NKp44?ILC3s 产生。免疫组化分析显示，IL-17A+CD3?细胞主要位于上皮区域，且 IL-17A+NKp44?ILC3 细胞表达高水平的 αEβ7 和 α4β7 整合素，提示其在固有层尤其是上皮下区域有较强的滞留能力。
- FAP 中 ILC3s 的 IL-17A 产生增加具有十二指肠特异性：对比 FAP 患者和非 FAP 对照者的结肠组织，发现结肠中总 ILCs 和 ILC3s 的频率在两组间无显著差异，且结肠 ILC3s 产生 IL-17A 的水平也无差异，这表明 FAP 相关的 IL-17A+NKp44?ILC3s 增加是十二指肠特异性的。
- IL1B/IL23A 和 DLL4 表达增加可能诱导 FAP 患者十二指肠 ILC3s 产生 IL-17A：研究发现，FAP 患者十二指肠组织中 IL1B、IL23A 和 DLL4 的表达显著增加，且 IL23A、IL1B 和 DLL4 的 mRNA 水平与十二指肠 IL-17A+NKp44?ILC3s 的频率显著相关。体外实验证实，DLL4 和细胞因子的组合是诱导 ILC3 活性所必需的。
- FAP 腺瘤中 DUOX2 表达升高：对 FAP 十二指肠组织进行批量转录组分析，发现 FAP 腺瘤与非 FAP 对照相比，有多个基因差异表达，其中 DUOX2 等基因上调。DUOX2 是一种 NADPH 氧化酶，在多种癌症的发生发展中起作用。
- IL-17A 诱导十二指肠类器官中 DUOX2 和 DUOXA2 表达：用重组人 IL-17A 刺激十二指肠类器官，发现 DUOX2 和其成熟因子 DUOXA2 的表达显著上调。批量 RNAseq 分析进一步证实了这一结果，且发现 IL-17A 刺激后，FAP 类器官中 “GO:BP Regulation of Hydrogen Peroxide Metabolic Process” 通路显著富集，表明 IL-17A 特异性调节 FAP 细胞中的氧化应激通路。
- IL-17A 诱导的氧化应激和 Duox2 介导的 DNA 损伤参与 FAP 病理生理过程：实验表明，与 NKp44?ILC3 共培养的十二指肠类器官中，DUOX2 和 DUOXA2 的 mRNA 表达水平显著增加，且 IL-17A 刺激导致类器官中 ROS 产生增加和 DNA 损伤（通过 γH2AX 水平衡量）。此外，IL-17A 还显著上调了血管内皮生长因子 A（VEGFA）的转录水平，提示其可能通过促进血管生成参与肿瘤发生。
研究结论表明，IL-17A 分泌型 NKp44?ILC3 在 FAP 十二指肠肿瘤发生进展中发挥作用。在 FAP 患者中，IL-17A+NKp44?ILC3s 在十二指肠组织中积累，可能受到 IL1B/IL23A 和 DLL4 表达增加的诱导。这些细胞通过分泌 IL-17A，诱导 DUOX2 和 DUOXA2 表达，导致 ROS 产生和 DNA 损伤，还可能促进血管生成，从而促进肿瘤发生。该研究揭示了 FAP 相关十二指肠癌发生发展过程中局部免疫反应的重要作用，为开发创新的治疗策略提供了潜在靶点和思路，有望为 FAP 患者的临床治疗带来新的突破，对提高 FAP 患者的生存率和生活质量具有重要意义。
