靶向TIGAR阻断CD8+ T细胞功能耗竭并激活抗急性髓系白血病免疫反应

急性髓系白血病（AML）的免疫抑制微环境导致T细胞功能耗竭，影响治疗效果。南京医科大学团队通过构建TIGAR（TP53诱导的糖酵解和凋亡调节因子）基因敲除小鼠模型，结合单细胞RNA测序技术，发现TIGAR缺失可显著增强CD8+ T细胞的增殖、细胞因子分泌（如IFN-γ、TNF-α）及抗肿瘤活性，同时降低PD-1、CTLA-4等耗竭标志物表达。该研究为AML的免疫代谢治疗提供了新靶点，相关成果发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》。

　　

急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性血液肿瘤，其复杂的免疫抑制微环境和代谢重编程特征导致传统疗法效果有限。尤其令人困扰的是，AML患者的CD8⁺ T细胞常呈现功能耗竭状态，表现为PD-1、LAG-3等抑制性受体高表达，而抗肿瘤细胞因子分泌能力下降。这种免疫逃逸现象与肿瘤细胞和T细胞对葡萄糖资源的竞争密切相关——两者均依赖糖酵解（Warburg效应）供能，但AML细胞通过代谢优势压制T细胞功能。TP53诱导的糖酵解和凋亡调节因子（TIGAR）作为糖酵解负调控分子，既往研究多聚焦于其对肿瘤细胞存活的影响，但其在T细胞功能调控中的作用仍是未解之谜。

南京医科大学附属第一医院血液科团队针对这一科学问题展开研究。通过构建TIGAR基因敲除（KO）的AML小鼠模型，结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，系统揭示了TIGAR通过调控CD8⁺ T细胞代谢重编程影响AML免疫微环境的作用机制。研究发现，TIGAR缺失使CD8⁺ T细胞糖酵解通路活性增强，IFN-γ分泌量提升2.1倍，对AML细胞的杀伤效率提高40%，同时PD-1表达降低63%。这些发现为AML的免疫代谢治疗提供了全新策略，相关成果发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》。

研究采用四项关键技术：1）构建C57BL/6J背景的TIGAR KO小鼠并通过尾静脉注射C1498-GFP细胞建立AML模型；2）流式细胞术分析胸腺T细胞发育亚群（DN/DP/SP）及外周T细胞耗竭标志物（PD-1、CTLA-4）；3）单细胞RNA测序解析9例复发/难治性AML患者CD8⁺ T细胞的代谢特征；4）糖酵解抑制剂2-DG联合干预实验评估协同治疗效果。

TIGAR缺陷促进AML小鼠CD8⁺ T细胞免疫功能
通过流式细胞术动态监测发现，TIGAR KO使AML小鼠脾脏CD8⁺ T细胞比例增加27%，CD4/CD8比值下降至1.3（野生型为2.1）。关键的是，激活后的CD8⁺ T细胞表面耗竭标志物PD-1、CTLA-4表达量分别降低58%和42%，而效应分子IFN-γ和颗粒酶B分泌量提升1.8倍。CFSE增殖实验显示TIGAR缺失使CD8⁺ T细胞增殖指数（PI）从3.2升至4.7，凋亡率由15%降至9%。

TIGAR缺陷联合糖酵解抑制剂延长AML小鼠生存期
生存分析显示，2-DG治疗的TIGAR KO组小鼠4周存活率达80%，显著高于野生型AML组的20%。外周血白血病细胞计数降低65%，脾脏白血病浸润面积减少至15%（野生型AML组为36.7%）。值得注意的是，单用TIGAR KO虽未显著延长生存，但显示出降低肿瘤负荷的趋势。

TIGAR缺陷重塑胸腺T细胞发育与外周免疫稳态
胸腺发育分析揭示TIGAR KO逆转了AML导致的DP细胞减少（从32%恢复至45%）。脾脏naive T细胞比例回升至41%（野生型AML组仅28%），血清炎性因子IFN-γ水平下降62%。单细胞测序进一步显示，高表达TIGAR的CD8⁺ T细胞糖酵解评分（ssGSEA）降低1.8倍，而耗竭状态评分（TCellSI）提升2.3倍。

这项研究首次阐明TIGAR通过双重机制影响AML进展：直接保护白血病细胞存活，间接抑制CD8⁺ T细胞抗肿瘤功能。Jialin Cui、Wenjie Liu等作者的工作为AML免疫治疗提供了新思路——靶向TIGAR可同时削弱肿瘤细胞代谢优势并解除T细胞功能抑制。尤其值得注意的是，TIGAR抑制剂与2-DG的协同效应提示代谢-免疫联合策略的临床潜力。未来研究需在人类原代细胞中验证该机制，并探索TIGAR调控T细胞代谢的具体分子开关。这些发现不仅适用于AML，也为实体瘤的免疫代谢研究提供了范式借鉴。