S100A7 K49巴豆酰化缺陷通过增强与RAGE互作促进银屑病角质形成细胞增殖及糖酵解代谢

本研究揭示了银屑病皮损中S100A7蛋白K49位点巴豆酰化修饰缺陷通过增强与RAGE受体结合，激活AKT/mTOR信号通路，进而驱动角质形成细胞异常增殖和糖酵解代谢重编程的分子机制。研究人员通过蛋白质组学分析、基因编辑和功能实验，首次发现巴豆酰化修饰在银屑病发病中的关键调控作用，为靶向S100A7翻译后修饰治疗银屑病提供了新策略。

　　

银屑病作为一种困扰全球1-3%人口的慢性炎症性皮肤病，其典型特征包括角质形成细胞异常增殖和大量炎症因子释放。尽管已知S100A7（银屑素）是银屑病皮损中显著高表达的标志性蛋白，但关于其翻译后修饰如何参与疾病发生仍属空白。近年来，新型蛋白质修饰——赖氨酸巴豆酰化（Crotonylation）在自身免疫疾病中的作用逐渐受到关注，这为解析银屑病发病机制提供了全新视角。

太原市中心医院皮肤病研究所的研究团队在《Scientific Reports》发表的研究中，通过比较银屑病患者与健康人皮肤组织的巴豆酰化修饰谱，首次发现S100A7蛋白第49位赖氨酸（K49）的巴豆酰化水平在银屑病皮损中显著降低。为探究其功能意义，研究人员构建了K49位点巴豆酰化缺陷突变体（S100A7-K49A），系统揭示了该修饰缺陷通过增强S100A7与晚期糖基化终末产物受体（RAGE）的相互作用，激活AKT/mTOR信号轴，最终驱动角质形成细胞增殖和糖酵解代谢重编程的分子机制。

研究采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）进行巴豆酰化修饰组学分析，使用M5因子（IL-1α/IL-17A/IL-22/TNF-α/Oncostatin M）刺激的角质形成细胞模型，通过基因编辑构建S100A7野生型（WT）和K49A突变体转染细胞系，并运用Seahorse细胞能量代谢分析仪、免疫共沉淀（Co-IP）和mTOR抑制剂干预实验等技术手段。

异常巴豆酰化修饰谱特征
通过定量蛋白质组学分析，研究团队在银屑病皮损中鉴定出2008个巴豆酰化位点，其中S100A7的K49位点修饰水平显著低于正常组织。亚细胞定位显示46.7%的修饰蛋白分布于胞质，且EF-hand结构域蛋白（如S100A7）的巴豆酰化异常尤为突出。

S100A7 K49修饰缺陷的功能验证
实验证实S100A7-K49A突变体显著增强角质形成细胞活力：EdU阳性率提高1.8倍，S期细胞比例增加35%，同时增殖标志物PCNA和Cyclin D1表达上调。代谢分析显示突变体使细胞外酸化率（ECAR）提升2.1倍，关键糖酵解酶GLUT1、HK2和LDHA表达显著升高，乳酸产量增加40%。

RAGE-AKT/mTOR通路激活机制
免疫共沉淀揭示S100A7-K49A与RAGE结合强度较野生型提高2.3倍，并特异性激活AKT（Ser⁴⁷³）和mTOR（Ser²⁴⁴⁸）磷酸化。使用mTOR抑制剂雷帕霉素或MTI-31干预后，突变体引起的增殖和糖酵解增强效应被完全逆转。

临床转化意义
该研究首次建立"巴豆酰化缺陷-S100A7/RAGE-AKT/mTOR"轴在银屑病发病中的因果关系，揭示表观修饰调控能量代谢与细胞增殖的交叉对话。特别值得注意的是，S100A7与巴豆酰化"书写酶"CBP和"擦除酶"HDAC2的相互作用，为开发靶向修饰酶的小分子抑制剂提供理论依据。研究提出的干预策略——通过恢复S100A7 K49巴豆酰化或阻断其与RAGE互作来抑制角质形成细胞异常增殖，为银屑病治疗开辟了全新途径。

这项成果不仅深化了对银屑病表观遗传调控的理解，更拓展了蛋白质翻译后修饰在皮肤疾病研究中的应用边界，为其他炎症性疾病的机制研究提供了范式参考。未来研究可进一步探索巴豆酰化动态平衡的精确调控机制，以及在不同银屑病亚型中的特异性修饰特征。