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动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球主要死因，炎症与之密切相关，但炎症诱因不明。研究人员对赫尔辛基商人研究（HBS）中的男性队列展开研究，测量肠道通透性和内毒素血症相关生物标志物。结果发现，zonulin 等标志物与 CAD 死亡风险相关，这为 ASCVD 研究提供了新方向。
在全球范围内，尽管预防措施和侵入性治疗手段不断进步，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）依旧稳坐 “全球头号健康杀手” 的交椅。目前已知炎症在 ASCVD 的发生发展中扮演着重要角色，像抗炎症药物卡那单抗（canakinumab）以及秋水仙碱（colchicine）在冠心病（CAD）二级预防中展现出了一定效果，根据最新指南，低剂量秋水仙碱甚至被推荐用于慢性冠脉综合征患者的治疗。然而，引发动脉壁炎症的具体因素仍迷雾重重，针对炎症进行 ASCVD 预防的有效手段也极为有限。
为了拨开这些迷雾，来自国外研究机构的研究人员针对肠道通透性和随之而来的代谢性内毒素血症展开研究，试图明确它们在心血管疾病中扮演的角色，以及传统风险因素是否会对其产生影响。这项研究成果发表在《Atherosclerosis》杂志上，为该领域的研究开辟了新方向。
研究人员选取了赫尔辛基商人研究（HBS）队列中的随机居家男性亚队列作为研究对象。HBS 队列早在 20 世纪 60 年代就已建立，最初包含 3490 名从事行政和商业职业的男性，此前针对该队列的研究已经积累了大量与心血管疾病相关的数据，为此次研究提供了良好基础。在本次研究中，研究人员主要采用了以下关键技术方法：对研究对象在不同时间点采集血液样本；运用细胞分析法，通过直接检测血浆或血清激活 Toll 样受体 4（TLR4）受体的能力，精准量化代谢性内毒素血症水平；此外，还测定了包括 zonulin、脂多糖结合蛋白（LBP）、肠道脂肪酸结合蛋白（I-FABP）等在内的 6 种代表肠道通透性和内毒素血症的生物标志物 。
研究结果主要如下：
- 个体生物标志物稳定性：研究人员对个体进行了长达 15 年的追踪，分析不同时间点采集的血液样本后发现，zonulin、LBP 和 I-FABP 这三种生物标志物在个体水平上呈现出显著的稳定性。2002 - 2003 年和 2017 - 2018 年采集的样本数据显示，这三种标志物的水平在个体内存在显著的 Spearman 相关性（zonulin：p<0.001，r=0.50，95% CI 0.31 至 0.65，n=82；LBP：p<0.001，r=0.54，95% CI 0.37 至 0.68，n=87；I-FABP：p<0.001，r=0.53，95% CI 0.33 至 0.68，n=74），这表明这些生物标志物在个体内相对稳定，可能具备长期评估 ASCVD 风险的潜力。
- 生物标志物与传统风险因素的关系：进一步分析发现，在众多生物标志物中，zonulin 与大多数传统的 ASCVD 风险因素存在关联。这一结果暗示，肠道通透性的改变或许与传统心血管疾病风险因素之间存在某种内在联系，为研究心血管疾病的发病机制提供了新的视角。
- 生物标志物与心血管疾病及死亡风险的关系：研究人员还发现，虽然这些生物标志物与现患 ASCVD 并无明显关联，但 zonulin 和 LBP 水平的升高却与 10 年内冠心病（CAD）死亡风险密切相关（年龄调整后，zonulin：p<0.001；LBP：p=0.006）。这意味着，这两种生物标志物有可能成为预测 CAD 死亡风险的重要指标，对心血管疾病的风险评估和预防具有重要意义。
研究结论指出，代谢性内毒素血症很可能是导致动脉粥样硬化性心血管疾病不良结局的一个重要致病因素。在众多研究的替代生物标志物中，zonulin 对冠心病（CAD）死亡率的预测能力最为突出。此外，zonulin、LBP 和 I-FABP 在 15 年的随访中保持相对稳定，表明它们或许可作为评估 ASCVD 风险的生物标志物。
此次研究的意义重大。一方面，它揭示了肠道通透性和代谢性内毒素血症与心血管疾病之间的紧密联系，为深入理解 ASCVD 的发病机制提供了新的理论依据；另一方面，研究发现的相关生物标志物，尤其是 zonulin 和 LBP，有望成为预测心血管疾病死亡风险的新指标，这对于心血管疾病的早期风险评估、预防和精准治疗具有重要的指导价值，为未来心血管疾病防治策略的制定开辟了新的方向。
