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急性髓系白血病（AML）治疗面临挑战，抗凋亡蛋白 Mcl-1 过表达致维奈克拉耐药。研究人员开展沃鲁西利布（voruciclib）联合维奈克拉治疗复发 / 难治性 AML 的研究。结果显示联合疗法可耐受且有抗白血病活性，为 AML 治疗提供新思路。
在白血病的治疗领域，急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）一直是个棘手的难题。AML 患者体内，有一种抗凋亡蛋白髓系细胞白血病 - 1（Myeloid Cell Leukemia-1，Mcl-1）在 “兴风作浪”。它就像癌细胞的 “保护神”，促进癌细胞存活，而且一旦它过度表达，患者对常用药物维奈克拉（venetoclax）就容易产生耐药性，这让医生们在治疗时常常陷入困境，很多患者的病情得不到有效控制，治疗之路困难重重。为了打破这一僵局，给 AML 患者带来新的希望，研究人员开启了一场探索之旅。虽然文中未提及具体研究机构，但研究人员们带着使命开展了关于沃鲁西利布（voruciclib）联合维奈克拉治疗复发 / 难治性 AML 的研究。研究发现，这种联合疗法在患者身上有一定的可行性，不仅患者能够耐受，而且还展现出了抗白血病活性，这一成果意义重大，为 AML 的治疗提供了全新的方向，相关论文发表在《Blood Neoplasia》。
研究人员为了开展这项研究，主要运用了以下关键技术方法：进行剂量递增研究（NCT03547115），招募特定的患者群体，即 41 名成年 AML 患者，这些患者均是先前标准治疗失败，且多数有过维奈克拉治疗经历；观察患者在治疗过程中的不良反应以及抗白血病活性；通过对患者体内蛋白和磷酸化水平的检测，分析药物对关键靶点的作用，如检测 Mcl-1 蛋白表达和 RNA Pol IISer2磷酸化水平变化 。
剂量递增研究设计
研究采用剂量递增的方式，评估沃鲁西利布在 28 天周期的第 1 - 14 天给药，同时维奈克拉每日给药的治疗方案（NCT03547115）。研究共纳入 41 名成年 AML 患者，这些患者先前接受过标准治疗但均失败，中位治疗线数为 2 次（范围 1 - 7 次），19 名（46%）患者接受过≥3 次治疗，39 名（95%）患者有过维奈克拉治疗史。
不良反应观察
在评估的 7 个剂量水平中，未发现剂量限制性毒性。常见的不良反应包括恶心（34%）、发热性中性粒细胞减少（32%）、腹泻（22%）、呼吸困难（22%）、低钾血症（22%）和血小板减少（22%） 。这表明该联合疗法在患者身上的不良反应处于可接受范围，患者具有一定的耐受性。
抗白血病活性分析
研究发现，10 名（24%）患者展现出抗白血病活性，其中 3 名达到完全骨髓缓解，7 名病情稳定持续≥3 个月。这一结果令人振奋，说明沃鲁西利布联合维奈克拉确实对 AML 患者有治疗效果，能够在一定程度上控制病情发展。
循环母细胞变化观察
在 40% 可评估的患者中，观察到在单药维奈克拉给药的 14 天内，循环母细胞出现反弹现象。这一现象提示单药维奈克拉治疗可能存在局限性，也从侧面反映出联合治疗的必要性。
关键靶点作用机制研究
使用沃鲁西利布后，患者体内 Mcl-1 蛋白表达和 RNA Pol IISer2磷酸化水平降低。这表明沃鲁西利布能够作用于关键靶点，间接降低 Mcl-1 蛋白表达，发挥其抗癌作用，也解释了联合维奈克拉治疗有效的内在机制。
综合研究结果来看，沃鲁西利布联合维奈克拉治疗复发 / 难治性 AML 具有可行性和有效性。联合疗法在患者中耐受性良好，能够产生抗白血病活性，并且对关键靶点有作用效果。这一研究成果为 AML 治疗提供了新的策略，打破了以往因 Mcl-1 过表达导致维奈克拉耐药的治疗困境，为众多 AML 患者带来了新的曙光。不过，研究也存在一定局限性，样本量相对较小，后续还需要更大规模的研究来进一步验证该联合疗法的长期疗效和安全性。但无论如何，这项研究都为 AML 治疗领域开辟了新的方向，推动了白血病治疗研究的发展，有望让更多患者受益。
