红千层果实中新型β-三酮-酰基间苯三酚-单萜杂合物的发现及其抗心肌肥厚作用机制研究

本研究从红千层果实中分离出7种新型β-三酮-酰基间苯三酚-单萜杂合物（callistevimones A-G），首次揭示化合物2、5-7通过上调线粒体丙酮酸载体1（MPC1）表达，逆转异丙肾上腺素诱导的心肌细胞肥厚和能量代谢紊乱，为心衰治疗提供新靶点。成果发表于《Bioorganic Chemistry》，兼具结构创新性与临床转化潜力。

　　

论文解读

心血管疾病领域正面临严峻挑战：全球超过1亿人受心衰(HF)困扰，尽管现有药物如β受体阻滞剂能缓解症状，但死亡率仍居高不下。病理性的心肌肥厚作为心衰主要诱因，其核心机制与线粒体功能障碍密切相关。近年研究发现，线粒体丙酮酸载体(MPC)的异常表达会阻断丙酮酸进入线粒体的代谢通路，直接导致心肌能量危机。有趣的是，植物提取物如麝香酮等已显示出抗心肌肥厚潜力，但红千层这种观赏植物中究竟藏着什么“心脏守护者”，仍是未解之谜。

来自中国科学院昆明植物研究所等机构的研究团队，从红千层果实中捕获到7个结构奇特的“分子杂交体”——β-三酮-酰基间苯三酚-单萜杂合物（callistevimones A-G）。其中化合物1和2更是首次被发现具有“扩环结构”的β-三酮-酰基间苯三酚-水茴香萜杂合骨架。通过AC16心肌细胞模型，研究者发现化合物2、5-7能像“代谢开关”一样，显著逆转异丙肾上腺素诱导的细胞肥厚，并激活MPC1基因和蛋白表达。当用¹³C₆-葡萄糖和¹³C₃-丙酮酸示踪时，这些化合物还促进了葡萄糖摄取和丙酮酸线粒体转运，揭示了其通过调控能量代谢通路发挥作用的本质。这项发表于《Bioorganic Chemistry》的研究，不仅提供了抗心衰的新结构模板，更开辟了靶向MPC的精准干预策略。

关键技术方法
研究采用超高效液相色谱-高分辨质谱(UPLC-HRMS)确定分子量，通过核磁共振(NMR)二维谱解析骨架结构，结合量子力学核磁共振计算(QM-NMR)和电子圆二色谱(ECD)计算确定绝对构型，最终通过X射线单晶衍射验证关键化合物1的立体结构。生物实验采用AC16人心肌细胞系，建立异丙肾上腺素(Iso)诱导的肥厚模型，通过JC-1染色检测线粒体膜电位，qPCR和Western blot分析MPC1表达，并利用稳定同位素示踪技术监测糖代谢流。

研究结果

1. 结构解析：晶体学数据显示化合物1具有罕见的[6/6/6/5]四环体系，QM-NMR计算与实验数据偏差仅0.15 ppm，证实其C-11位绝对构型为S。
2. 抗肥厚效应：10 μM浓度下，化合物2使肥厚细胞表面积减少42%，同时恢复线粒体膜电位至正常水平的89%。
3. 代谢调控：化合物5使MPC1 mRNA表达提升3.2倍，并促进¹³C标记的丙酮酸进入三羧酸循环的效率提高67%。

结论与意义
该研究首次阐明β-三酮-酰基间苯三酚-单萜杂合物通过MPC1依赖的代谢重编程对抗心肌肥厚。特别值得注意的是，化合物2和5-7能同时纠正“结构肥厚”和“能量饥渴”两大病理特征，这种双靶点特性使其相比传统药物更具优势。红千层作为中国南方广泛栽培的观赏植物，其果实中蕴含的这类特殊分子，为开发源自园艺植物的创新药物提供了范式。未来研究可进一步优化这些天然产物的生物利用度，探索其与现有心衰药物的协同效应。