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为解决泛 HDAC 抑制剂的毒性问题，研究人员开展新型选择性 HDAC6 抑制剂的设计合成研究。合成 14 种化合物，部分对 HDAC6 和 8 有强效抑制活性，部分具广谱抗增殖活性。这为新型 HDAC6 抑制剂研发提供了潜在候选物。
癌症，这个如同恶魔般的疾病，长期以来严重威胁着人类的健康。它是一种极为复杂的病症，涉及众多遗传和表观遗传的改变。在表观遗传的世界里，DNA 甲基化、组蛋白修饰以及染色质重塑等过程，就像精密的齿轮，调控着基因表达，维持细胞的正常状态。其中，组蛋白的乙酰化和去乙酰化是最为关键的修饰方式，它们就像一对相互制衡的 “开关”，由组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）共同控制。当这对 “开关” 失调，尤其是 HDACs 活性异常时，肿瘤抑制基因和 DNA 修复基因被沉默，癌症的种子便开始生根发芽。
HDAC 家族拥有 18 个成员，如同一个庞大的 “家族”，根据其酶活性可分为锌依赖的经典 HDACs 和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖的 sirtuins。经典 HDACs 又进一步分为 I、II、IV 类，HDAC6 便是 II 类中的特殊一员，它不仅个头最大，还拥有两个催化活性结构域，以及独特的能结合泛素的锌指结构，能调控众多非组蛋白，在癌症发展过程中扮演着重要角色。
目前，HDAC 抑制剂已成为癌症治疗领域的热门研究方向，它就像一把 “钥匙”，能开启多种抗癌机制，比如重新激活肿瘤抑制基因、诱导癌细胞凋亡、使癌细胞周期停滞、刺激 DNA 损伤等。然而，现有的 HDAC 抑制剂，大多是泛 HDAC 抑制剂，它们在攻击癌细胞的同时，也会 “误伤” 正常细胞，带来不小的毒性副作用。就好比一把不够精准的 “散弹枪”，虽然能打击目标，但也会造成不必要的伤害。所以，研发选择性 HDAC6 抑制剂，成为了癌症治疗领域亟待解决的重要问题。
为了攻克这一难题，来自未知研究机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Bioorganic Chemistry》上。研究人员的目标很明确，那就是设计并合成新型的选择性 HDAC6 抑制剂，尽量减少泛 HDAC 抑制剂带来的不良毒性。
在研究过程中，研究人员运用了多种技术方法。首先，通过对大量文献的综合分析，筛选出合适的化合物骨架、连接子和锌结合基团。利用网络工具，如 SwissBioisostere 和 MolOpt，寻找生物电子等排体，优化分子结构。合成化合物后，使用 TLC 监测反应进程，用 Flash column chromatography 进行产物分离纯化。同时，采用体外实验评估化合物对 HDAC6 和 8 等亚型的抑制活性，以及对 NCI - 60 细胞系的抗增殖活性。
化合物设计与合成
研究人员精心设计了 14 种新型化合物，这些化合物分别基于羟肟酸、羧酸和偕胺肟。在设计过程中，他们考虑了 HDAC6 的晶体结构特征，避免使用可能影响其他 HDAC 亚型的基团。对于表面识别部分（SRM），选择了 4H-chromen - 4 - one 和 2 - methylquinazolin - 4 (3H)-one，这两种结构都具有良好的抗癌特性。连接子方面，探索了苯基、肉桂酰和磺酰胺等多种选择，考虑到与 HDAC6 的相互作用，最终选择了合适的连接子。合成过程中，通过多步反应制备出关键中间体，进而合成目标化合物。
活性评估
对合成的化合物进行体外抑制活性评估，结果发现多数羟肟酸衍生物在 10 μM 浓度下，对 HDAC6 和 8 亚型都展现出较强的抑制活性。其中，化合物 13、16、20 和 26 对 HDAC6 表现出高效且选择性的抑制作用，化合物 26 的抑制活性最为突出，其 IC50值达到 70 nM。化合物 17 和 23 则在多种癌细胞系中表现出显著的广谱抗增殖活性，同时还具有良好的全泛 HDAC 抑制活性。
细胞凋亡研究
后续生物学研究表明，化合物 13、16、17、20、23 和 26 能够诱导癌细胞发生早期和晚期凋亡，同时还伴有细胞坏死。这意味着这些化合物能够有效地打击癌细胞，使其走向死亡。
计算机模拟研究
研究人员还进行了计算机模拟研究，包括分子对接和 ADME 预测。通过分子对接，可以了解化合物与 HDAC6 的结合模式；ADME 预测则能评估化合物的药代动力学性质，为进一步优化化合物提供依据。
综合上述研究，研究人员成功设计并合成了新型的基于色酮和喹唑啉酮骨架的羟肟酸及非羟肟酸类 HDAC 抑制剂。这些化合物在抑制 HDAC6 活性、抗增殖以及诱导癌细胞凋亡等方面表现出色。这项研究成果意义重大，为未来开发新型选择性 HDAC6 抑制剂提供了极具潜力的候选化合物，就像为癌症治疗领域点亮了一盏新的希望之灯，有望在未来为癌症患者带来更有效、副作用更小的治疗方案，推动癌症治疗领域的发展。
