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本文聚焦感染性疾病，通过结构化文献回顾分析 209 个致死动物感染模型数据集，发现感染致死风险随时间近似指数上升，与传统恒定风险假设相悖。该结论为理解宿主 - 病原体相互作用机制及优化流行病学模型提供依据，推动跨尺度研究发展。
引言
感染性疾病研究横跨多个尺度，从细胞生物学层面探究病原体与宿主细胞的分子相互作用，到流行病学领域研究感染在宿主群体中的传播轨迹。但生物医学研究关注宿主内过程，流行病学研究聚焦宿主间情况，二者在分析感染关键结果（生死）上存在脱节。在生物医学中，常通过动物模型实验确定病原体致病机制和治疗方法，积累了大量病原体毒力因子等数据。流行病学则运用数学模型分析感染在人群中的传播、恢复和致死情况，不过传统模型多将病原体致死率视为恒定值，与部分高分辨率数据显示的死亡风险随时间增加的情况不符。本研究旨在利用已有的受控宿主感染生物医学数据，探究感染诱导的死亡率变化模式，并分析其内在机制。
结果
- 数据收集与筛选：研究人员对 Web of Science 和 EBSCO Medline 数据库进行结构化文献检索，使用特定搜索词共检索到 6000 多篇论文，经筛选最终得到 82 篇论文的 209 个实验数据集。这些数据集涵盖多种宿主（如小鼠、果蝇、斑马鱼等）和病原体（包括 DNA 和 RNA 病毒、细菌、寄生虫、真菌等），代表了不同的宿主免疫机制和病原体毒力机制。
- 模型拟合与比较：为评估感染诱导死亡率的动态变化，研究人员首先拟合了恒定死亡率模型，但发现生存数据与该模型偏差较大。随后，引入衰老文献中的 Gompertz 模型等多种非恒定死亡率模型进行拟合。利用 Akaike 信息准则（AICc）评估模型拟合优度，结果显示 Gompertz 模型在众多模型中表现最佳，能更好地拟合实验数据，这表明感染后死亡风险随时间加速上升。通过计算不同模型间 AICc 的差值（Δij）进一步比较模型性能，发现恒定死亡率模型普遍劣于 Gompertz 模型和其他加速死亡率模型。
- 不同分类下的模型评估：从宿主和病原体的分类学角度分析，在大多数宿主和病原体分类组中，Gompertz 模型（加速死亡率模型）比恒定死亡率模型更具优势。不过，也有 25 个实验数据集显示恒定死亡率模型更优，但这些数据集存在观测时间点少等问题，可能影响结论的准确性。
连接死亡率与病原体动态及宿主死亡机制
实验结果表明，Gompertz 模型在多种感染实验研究中拟合效果更好，说明感染后死亡风险近似指数加速上升，类似于衰老过程中的死亡率变化。但感染与衰老的潜在过程不同，感染有明确的致病因素 —— 病原体，这为研究死亡率提供了切入点。接下来，研究人员从确定性病原体生长模型和随机累积损伤模型两个方面探讨病原体生长和宿主 - 病原体相互作用的潜在机制，发现多种机制都可能导致相同的死亡率加速上升现象，这表明仅从死亡率轨迹推断宿主内行为是不确定的，还需直接观察病原体动态。
确定性病原体生长模型
“嵌套流行病学模型” 尝试将宿主内病原体生长过程与流行病学过程联系起来，在宿主内尺度上，模型对病原体、宿主靶细胞和免疫效应器间的相互作用有不同假设。简单模型中，病原体繁殖受免疫动力学调节，在缺乏有效免疫控制时呈指数增长。常见假设是宿主死亡率与病原体密度线性相关，由此推导出的瞬时死亡率函数与 Gompertz 函数相同。但多个不同的确定性模型，如病原体线性生长且死亡率函数为指数形式的模型，也能得到 Gompertz 动态，这再次说明多种机制可产生相同的统计模式。
随机累积损伤模型
衰老文献常分析随机模型，本研究引入一种随机模型来解释感染介导的死亡。该模型假设致死病原体对宿主造成离散损伤事件，损伤可有限修复且修复率随感染时间线性下降，死亡风险与累积损伤超过阈值的概率成正比。通过队列理论分析发现，这些假设可导致瞬时死亡率指数增加，进一步证明多种不同机制可产生感染诱导死亡风险加速上升的现象。
讨论
研究表明，在多种实验疾病模型中，感染期间瞬时死亡率近似指数增加，可用 Gompertz 方程描述。但要将流行病学结论与病原体扩张和宿主损伤机制联系起来，需直接观察宿主内病原体动态。目前测量宿主内病原体动态有两条途径：一是破坏性采样，虽能估计病原体负担，但可能引入选择偏差；二是非侵入性跟踪，如荧光显微镜、生物发光成像等技术可实时监测，但现有方法多关注病原体定位和疾病严重程度，在定量测量病原体密度上存在挑战。此外，实验感染模型与自然感染存在差异，本研究要求至少 80% 的死亡率，可能使实验数据偏向高接种量研究，未来需探索不同接种量下宿主生存与病原体动态的关系。本研究还提出将感染年龄和病原体动态纳入流行病学分析的重要性，强调结合宿主内动态和群体尺度死亡率测量，以完善模型并探索干预策略。
材料和方法
研究人员使用 WebPlotDigitizer 获取或数字化生存数据，在 R 4.4.0 版本中进行数据处理、可视化、模型拟合和统计分析。分析前将生存数据和时间信息标准化到 0 - 1 范围，用 nlsLM 函数和 Levenberg - Marquardt 非线性最小二乘法拟合多种生存函数，以 AICc 评估模型预测准确性。通过计算不同模型 AICc 差值比较模型性能，重点比较 Gompertz 模型和恒定死亡率模型。利用线性混合效应模型（LMMs）处理数据集间的非独立性，进行类型 III ANOVA 检验和事后成对比较，并通过 Bootstrap 重采样验证结果。
