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为解决慢性髓性白血病（CML）患者对 1、2 代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药及不耐受问题，研究人员开展瓦莫替尼（PF-114）的 1 期研究。结果显示其最大耐受剂量为 600mg，300mg 时疗效较好，确定后续研究剂量为 300mg/d，为 CML 治疗带来新希望。
在白血病治疗的漫长征程中，慢性髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）一直是医学领域重点攻克的难题之一。目前，虽已有 6 种酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）获批用于治疗 BCR::ABL1 阳性的慢性髓性白血病（BCR::ABL1 + CML），但耐药和不耐受问题却像两座大山，横亘在患者与康复之间。许多患者在使用现有 TKI 药物一段时间后，病情会再次恶化，或者因无法忍受药物的副作用而不得不中断治疗，这严重影响了患者的生存质量和预后。因此，开发新的 TKI 药物迫在眉睫。
为了突破这一困境，俄罗斯的研究人员联合国际多中心开展了一项关于瓦莫替尼（vamotinib，PF-114）治疗慢性髓性白血病的研究。该研究成果发表在《Annals of Hematology》上，为 CML 的治疗带来了新的曙光。
研究人员采用了多种关键技术方法。在样本选择上，招募了≥18 岁、BCR::ABL1 阳性且符合特定条件的 CML 患者，包括对≥1 种 2 代 TKI 治疗失败、对≥2 种 TKI 不耐受或携带 BCR::ABL1T315I突变的患者。研究设计为开放标签的 1 期临床试验，采用 3 + 3 剂量递增方案，在多个临床中心开展。通过获取患者血液样本评估药物的药代动力学（Pharmacokinetics）和药效学（Pharmacodynamics），并运用多种检测技术评估疗效，如通过染色体差异染色和荧光原位杂交（Fluorescent In Situ Hybridization，FISH）评估细胞遗传学反应，利用 Sanger 测序和下一代测序（Next Generation Sequencing，NGS）检测 BCR::ABL1 突变，依据国际标准（IS）测定 BCR::ABL1 与 ABL1 的比值来评估分子反应等。
下面来看具体的研究结果：
- 受试者情况：研究共筛选 54 名受试者，51 名被纳入研究。受试者接受 50 - 750mg/d 的瓦莫替尼持续治疗，中位暴露时间为 6 个月，中位 CML 病程为 10 年。多数受试者既往接受过多种 TKI 治疗，且部分携带 BCR::ABL1 激酶结构域突变，其中 BCR::ABL1T315I突变较为常见12。
- 安全性：研究确定最大耐受剂量（Maximum Tolerated Dose，MTD）为 600mg，剂量限制性毒性（Dose-Limiting Toxicity，DLT）为 3 级银屑病样皮肤毒性。常见的非血液学不良事件包括银屑病样皮炎、腹泻、皮肤干燥和皮疹等；血液学不良事件虽常见，但多为 1 - 2 级。值得一提的是，该药物未引发心血管或动脉闭塞性不良事件345。
- 药代动力学：瓦莫替尼达峰时间约为 4 小时，半衰期为 13.5 小时，给药 8 天后达到稳态。在整个研究剂量范围内（50 - 750mg），其药代动力学呈线性或接近线性，且剂量与血药浓度并非严格成正比6。
- 疗效：在未达到完全血液学缓解（Complete Hematologic Response，CHR）、主要细胞遗传学缓解（Major Cytogenetic Response，MCyR）、完全细胞遗传学缓解（Complete Cytogenetic Response，CCyR）或主要分子学缓解（Major Molecular Response，MMR）的受试者中，部分在治疗后达到相应缓解。其中，300mg 剂量组疗效表现突出，如 7 名未达到 MCyR 的受试者中有 6 名实现缓解，9 名未达到 CCyR 的受试者中有 5 名实现缓解，9 名未达到 MMR 的受试者中有 4 名实现缓解。携带 BCR::ABL1T315I突变的受试者也有部分获得缓解，但缓解持续时间较短789。
综合来看，该研究表明瓦莫替尼在治疗对 1、2 代 TKI 耐药和（或）不耐受、对 ponatinib 耐药以及携带 BCR::ABL1T315I突变的 CML 患者中，展现出了较好的安全性和有效性。确定 300mg/d 为后续 3 期研究的剂量，这为 CML 的治疗提供了新的选择和方向，有望改善众多患者的治疗现状。不过，研究也存在样本量较小、患者预处理状态异质性较大以及缺乏可靠药效学读数等局限性，未来还需要更多的研究来进一步验证和完善。但此次研究成果无疑为 CML 的治疗领域注入了新的活力，让我们对攻克这一疾病充满期待。
