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为探究结直肠癌（CRC）的易感基因及潜在机制，研究人员开展跨种族转录组关联及功能研究。他们识别出 67 个与 CRC 风险高度相关的基因，发现 SF3A3 的致癌作用及 PEITC 对 CRC 的治疗潜力，为 CRC 病因及治疗提供了重要见解。
在全球范围内，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是一种常见且致命的恶性肿瘤。2020 年，全球有 193 万新发病例和 94 万死亡病例，严重威胁人类健康。虽然遗传因素在 CRC 病因中起重要作用，但过去大规模全基因组关联研究（GWASs）发现的单核苷酸多态性（SNPs）对 CRC 易感性的影响有限，且多数风险位点位于非编码区，功能机制不明。同时，现有研究也未充分明确已识别的易感信号如何影响 CRC 风险，以及转录组关联研究（TWAS）成果在 CRC 治疗中的应用潜力。因此，深入探究 CRC 的遗传机制和治疗靶点迫在眉睫。
为解决这些问题，浙江大学医学院等机构的研究人员开展了相关研究。研究成果发表在《npj Precision Oncology》上，为 CRC 的防治带来了新希望。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，整合欧洲和亚洲人群的大规模 GWAS 数据进行荟萃分析，涉及 34627 例欧洲病例、71379 例欧洲对照、22775 例亚洲病例和 47731 例亚洲对照。接着，利用 FUSION 软件进行 TWAS 分析，参考基因型 - 组织表达（GTEx）数据库等多个数据集的表达权重预测基因表达，并结合 Benjamini - Hochberg 校正筛选显著关联基因。此外，运用 “coloc” R 包进行共定位分析，在 FUSION 软件中进行条件分析，借助 Enrichr 等工具开展通路富集分析，还通过构建细胞系、进行体内外实验和药物敏感性测试深入探究基因功能。
下面来看看具体的研究结果：
- TWAS 关联分析：通过单组织和跨组织 TWAS 分析，依据 FDR <0.05、共定位 PP4> 0.75、条件独立性等标准，确定了 67 个与 CRC 高度相关的基因，其中 23 个为新发现基因。单组织 TWAS 发现 295 个显著关联，涉及 195 个独特基因；跨组织 TWAS 识别出 101 个显著关联，其中 26 个信号证据充分。
- 通路富集分析：结果显示 CRC 易感基因主要富集在免疫调节、细胞结构蛋白编码、信号通路调节等相关基因中。新易感基因中，超半数参与 p53 活性调节，15 个涉及细胞周期事件，11 个与白细胞介素信号修饰有关。
- 功能注释：对 TWAS 识别位点的变异进行功能注释，发现多数变异（72.7%）映射到启动子区域，91.9% 映射到增强子区域，93.6% 通过近端启动子或远端增强子 - 启动子相互作用发挥调控作用。
- SF3A3 在 CRC 细胞中的致癌作用：TWAS 结果表明 SF3A3 高表达与 CRC 风险增加显著相关（P = 5.75×10?11）。基于 TCGA 转录组数据，CRC 患者肿瘤组织中 SF3A3 表达高于正常组织。体外实验显示，在 SW480 细胞中过表达 SF3A3 促进细胞增殖，但不影响迁移；在 HCT116 细胞中敲低 SF3A3，细胞凋亡率显著增加。
- PEITC 通过靶向 SF3A3 抑制 CRC 进展：药物敏感性测试发现，PEITC（一种存在于十字花科蔬菜中的天然化合物）可能靶向 SF3A3。在 CRC SW480 细胞中，PEITC 的 IC??为 131.9 μM，其对 CRC 有明显抗癌作用，且 SF3A3 过表达可增强 PEITC 的抗癌效果。
- SF3A3 促进体内异种移植瘤生长：构建 SW480 SF3A3 - OE 细胞的裸鼠异种移植模型，结果显示注射 SF3A3 - OE 细胞的小鼠肿瘤体积和重量显著增加。
研究结论表明，该研究识别出 67 个与 CRC 风险高度相关的易感基因，其中 23 个为新发现基因。功能实验证实 SF3A3 在 CRC 发展中起致癌作用，其机制可能与抑制细胞凋亡有关。药物敏感性测试显示，靶向 SF3A3 的 PEITC 有望成为 CRC 治疗的潜在药物。然而，研究也存在局限性，如荟萃分析可能受研究异质性影响，TWAS 分析受参考面板样本量限制，功能实验结果在临床应用中的有效性和安全性还需进一步验证。
总体而言，这项研究为 CRC 的病因学研究提供了新视角，为开发更精准有效的 CRC 治疗策略奠定了基础，具有重要的理论和临床意义，有望推动 CRC 防治领域的进一步发展。
