揭秘 TMEM16A 通道：跨膜段 4 中 π 螺旋转变开启钙激活氯离子通道的关键机制及意义

TMEM16A 作为 Ca2+激活的 Cl?通道，其开放状态结构和 Ca2+诱导孔开放机制不明。研究人员通过分子动力学模拟、结构预测和膜片钳电生理学研究，发现 TMEM16A 经跨膜段 4 的 π 螺旋转变开启通道，还揭示了相关机制，有助于开发靶向药物。

　　

文章翻译：

• TMEM16A（Transmembrane Protein 16A，跨膜蛋白 16A）是一种 Ca²⁺激活的 Cl^?通道，在多种生理和病理过程中发挥着关键作用。然而，该通道开放状态的结构以及 Ca²⁺诱导孔开放的机制一直不明确。通过大量的分子动力学模拟、蛋白质结构预测和膜片钳电生理学实验发现，TMEM16A 通过跨膜段 4（TM4，Transmembrane Segment 4）的 π 螺旋转变，打开了一个允许水合 Cl^?通过的导电孔道。还描述了一种偶联机制，该机制将 π 螺旋转变和孔开放与 Ca²⁺诱导的 TMEM16A 构象变化联系起来。此外，设计了一种稳定 π 螺旋的突变（I551P），可促进 TMEM16A 的激活，揭示了离子传导机制的原子层面细节。最后，AlphaFold2 结构预测揭示了 TM4 中 π 螺旋在 TMEM16 和相关的 OSCA/TMEM63 家族结构 - 功能关系中的重要性，进一步凸显了动态 π 螺旋在各种离子通道门控中的相关性。