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系统性红斑狼疮（SLE）患者骨坏死风险高，但遗传易感性与骨坏死风险的因果关系不明。研究人员开展 SLE、痛风、类风湿关节炎与骨坏死关联的孟德尔随机化研究，发现现有证据不支持痛风、类风湿关节炎对骨坏死有显著因果效应，SLE 对骨坏死的因果效应证据不足，为相关研究提供新方向。
在医学研究领域，系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）一直是备受关注的焦点。它是一种慢性自身免疫性疾病，就像身体内部的一场 “混战”，免疫系统错误地攻击自身组织，导致多个器官受损。患者不仅要承受皮肤红斑、关节疼痛的折磨，还可能面临肾脏、心脏等重要器官功能障碍的风险。而骨坏死（Osteonecrosis，ON）作为 SLE 常见且严重的并发症，更是让患者的生活雪上加霜，它会导致关节疼痛、功能丧失，甚至残疾，严重影响患者的生活质量。
目前，虽然已经知道 SLE 患者骨坏死的发生率较高，但其中遗传因素在这一过程中究竟扮演着怎样的角色，是否存在明确的因果关系，一直是医学界亟待解开的谜团。为了深入探究这些问题，来自云南中医药大学第一临床医学院、中国人民解放军联勤保障部队第 920 医院等机构的研究人员展开了一项极具意义的研究。这项研究成果发表在《Scientific Reports》上，为我们理解 SLE 与骨坏死之间的关系带来了新的曙光。
研究人员主要运用了孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）和全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）这两种关键技术方法。他们从 GWAS Catalog 数据库中获取了 SLE、骨坏死、痛风和类风湿关节炎的相关数据。通过严格筛选单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）作为工具变量，运用 11 种两样本估计方法进行 MR 分析，还开展了多种敏感性分析来确保结果的可靠性，并利用 FUMA、MAGMA 等工具进行了后续的定位和功能分析。
在筛选工具变量时，以 SLE 为暴露因素对其 GWAS 数据进行分析，按照设定的标准筛选出 19 个 SNP 作为 SLE 的工具变量。在对 SLE 与骨坏死的 MR 分析中，11 种方法虽都得到了正系数估计，但系数普遍较大。只有 IVW 和 Penalized IVW 这两种对工具变量假设更严格的方法得到的 P 值小于 0.05，若以 P<0.01 为阈值，所有方法结果均不显著，表明 MR 分析不足以支持 SLE 对骨坏死有因果作用。
敏感性分析进一步验证了这一结论。多效性检验结果显示 P=0.9628891>0.05，说明不存在显著多效性；IVW 和 MR-Egger 方法的异质性检验结果表明所选工具变量间无显著异质性；留一法敏感性分析显示去除单个 SNP 后的估计值相对稳定。不过，IVW 整体估计在 0.05 置信水平显著，但去除多个工具变量后也变得不显著，综合来看，倾向于支持 SLE 与骨坏死之间不存在显著因果关系。
双向 MR 分析中，交换暴露和终点变量后，多数 MR 方法显示骨坏死对 SLE 无显著因果效应，虽有部分方法得到的结果在 0.05 置信水平显著，但因果值正负与多数估计相反，也不支持二者有因果关系。
在多表型分析中，将痛风和类风湿关节炎作为暴露因素进行研究。结果显示，各种 MR 方法表明痛风对 SLE 和骨坏死均无显著因果效应；类风湿关节炎方面，加权中位数和 Penalized 加权中位数方法显示其对 SLE 有显著保护因果效应，但其他方法结果不显著，且工具变量的异质性检验发现存在显著异质性，还需更多证据支持。同时，各种 MR 方法表明类风湿关节炎对骨坏死无显著因果效应。
对骨坏死相关 SNP 的 Post-GWAS 分析发现，FUMA 精细定位到 292 个蛋白质编码基因。MAGMA 基因集富集分析显示这些基因富集到 10 个最显著的基因集；基因在消化系统相关组织（如唾液腺、胃等）和部分脑组织中活跃表达；组织差异表达分析表明这些基因的差异表达在子宫组织中富集；功能富集分析显示基因富集在转录因子靶点 NRNP70_TARGET_Genes、E2F_Q6 和 E2F_Q4 上，还与龋齿、颈动脉斑块、精神分裂症等多种疾病相关。
综合研究结果和讨论部分，此次研究首次从遗传变异角度，采用两样本双向 MR 方法评估 SLE、痛风、类风湿关节炎与骨坏死之间的因果关系。研究表明现有证据不支持痛风和类风湿关节炎对骨坏死有显著因果效应，SLE 对骨坏死风险增加的因果效应仅由 IVW 方法支持，证据效力不足，还需其他流行病学研究方法佐证。不过，精细定位和功能分析发现骨坏死相关基因的一些潜在关联，为后续研究指明了方向。这一研究成果为临床诊断和治疗 SLE 导致的骨坏死提供了新的思路，从遗传角度解释了二者关系，有助于探索骨坏死的具体致病机制，尽管存在数据来源局限等不足，但仍具有重要的理论和实践意义，为未来相关研究奠定了坚实基础。
